内质网(ER)是细胞内最大的细胞器,由相互连通的管状和片层状膜结构组成。其在蛋白合成、脂合成、钙离子稳态、细胞器间的联系以及先天性免疫中发挥着重要作用。不同条件下ER大小和形状的动态变化对于维持细胞稳态至关重要,而冗余的ER可作为底物通过选择性自噬途径降解,我们将这一途径称为内质网自噬(ER-phagy)。选择性自噬是一种细胞质量控制途径,通过该途径,各种自噬底物被自噬小体特异性地吞噬并送至溶酶体降解。这一过程的特异性是由能够同时与自噬底物和自噬小体上的LC3家族互作的自噬受体蛋白所决定。最近研究发现FAM134B、RTN3L、SEC62、CCPG1、ATL3、Atg39和Atg40这几个关键的内质网自噬受体,使得我们对ER-phagy有了进一步的了解。但这里存在一个尚未解决的关键问题是如何将ER膜片段化为合适大小以便被自噬小体包裹。此外,我们对如何以时间依赖性方式转导环境或细胞内信号来触发ER-phagy发生知之甚少,对于ER-phagy过度激活的原因和导致的后果也了解甚少。FAM134B介导的ER-phagy为解决上述问题提供了良好的模型系统,因为FAM134B在体外能够诱导脂质体片段化并且在体内介导ER-phagy,更重要的是FAM134B功能障碍导致2型遗传性感觉和自主神经病变(HSANⅡ)。在本研究中,我们发现FAM134B的多聚化导致ER片段化,从而促进ER-phagy。当ER受到应激刺激时触发CAMK2B介导的FAM134B磷酸化,进一步增强FAM134B的多聚化,促进ER的片段化和提高ER-phagy的水平。为了进一步证明上述结论,我们提供证据证明,一个来自Ⅱ型HSAN患者的FAM134B变体FAM134BG216R是功能获得性突变体(gain-of-function mutant),因为它在多聚体化,ER片段化和ER-phagy中过度活跃,进而导致感觉神经元死亡。因此,本研究不仅明确了 ER膜片段化的调控机制,而且揭示了过度选择性自噬可能会引起人类疾病。