【摘 要】
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HIV-1整合到宿主基因组中建立潜伏/持续性感染,不能被抗逆转录病毒药物根除,是当前AIDS治疗的主要难点之一。HIV-1潜伏/持续性感染建立和维持的分子机制目前尚未研究清楚。一般
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HIV-1整合到宿主基因组中建立潜伏/持续性感染,不能被抗逆转录病毒药物根除,是当前AIDS治疗的主要难点之一。HIV-1潜伏/持续性感染建立和维持的分子机制目前尚未研究清楚。一般认为宿主细胞环境和病毒本身因素参与了前病毒基因转录的调控,建立或维持了病毒持续性感染。其中,HIV-1-LTR(longterminal repeat)启动子驱动的前病毒DNA转录水平的抑制,是病毒维持潜伏/持续性感染的关键。 我们利用基因芯片技术筛选出多种能够调控HIV-1转录的宿主细胞因子,并对其中具有代表性的宿主因子调控病毒转录和复制的分子机制进行了深入研究。其中,宿主蛋白Tollip(Toll-interacting protein)是白介素-1受体(interleukin-1receptor, IL-1 R)和Toll样受体(Toll-like receptor,TLR)2/4信号通路的负调控分子,抑制了NF-κB信号通路;另有报道Tollip在宿主蛋白胞内转运中起到重要作用。 我们发现Tollip能够抑制NF-κB依赖的HIV-1-LTR驱动的转录,从而抑制病毒感染;Tollip突变体实验证实其C-末端179-228位氨基酸残基对于抑制NF-κB活性和HIV-1-LTR驱动的转录不可或缺;有意思的是,我们发现Tollip可以沉默HIV-1前病毒DNA的转录,提示Tollip维持病毒潜伏的作用。我们的结果揭示宿主因子Tollip在调节HIV-1复制和维持病毒潜伏/持续感染中的新作用。我们还发现HIV-1病毒、病毒样颗粒或重组gpl20蛋白可以诱导Tollip在树突状细胞(dendritic cells,DCs)中的表达;由于Tollip是TLR信号通路的负调控蛋白,而HIV-1可以诱导Tollip的表达,提示HIV-1可能通过调控TLR信号通路调节自身复制。进一步阐明HIV-1诱导Tollip蛋白表达的分子机制,并明确Tollip在调节HIV-1潜伏/持续感染中的作用,将有助于深入理解宿主调节病毒复制的新机制,发展新的抗HIV-1感染策略。
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