【摘 要】
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目的:明确硫酸乙酰肝素（Heparan Sulfate,HS）对NLRP3炎性小体的激活作用并阐明其确切机制,为HS相关疾病的发生发展机制的阐释提供新的思路,并为其药物治疗提供新的靶点。方法:（1）经PMA诱导的人单核细胞THP-1经HS单独处理或与其它信号二诱导剂共处理后,通过ELISA法检测细胞IL-1β的分泌量来初步明确HS对NLRP3炎性小体的激活作用;（2）以MCC950为对照药,THP
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目的:明确硫酸乙酰肝素（Heparan Sulfate,HS）对NLRP3炎性小体的激活作用并阐明其确切机制,为HS相关疾病的发生发展机制的阐释提供新的思路,并为其药物治疗提供新的靶点。方法:（1）经PMA诱导的人单核细胞THP-1经HS单独处理或与其它信号二诱导剂共处理后,通过ELISA法检测细胞IL-1β的分泌量来初步明确HS对NLRP3炎性小体的激活作用;（2）以MCC950为对照药,THP-1细胞在经HS和nigericin共刺激后,分别采用ELISA检测细胞IL-1β的分泌、FLICA检测caspase-1的激活、ICC观察NLRP3的寡聚化来进一步明确HS对NLRP3炎性小体的激活作用;（3）在加入NF-κB抑制剂的条件下,通过ELISA检测THP-1细胞经过HS处理后IL-1β的分泌量;采用Real-time PCR检测细胞经HS处理不同时间后NLRP3、ASC、caspase-1、IL-1β的基因表达水平;采用Western Blot检测细胞经HS刺激后胞浆中IκB-α、p-IκB-α和胞核中p65和ac-p65的表达,以此明确HS是否通过NF-κB介导的转录途径诱导NLRP3炎性小体预激活;（4）在加入去泛素化酶抑制剂PR-619的条件下利用ELISA检测THP-1细胞经过HS处理后IL-1β的分泌量;THP-1细胞经HS处理后,分别采用co-IP和ICC检测细胞中NLRP3泛素化水平的变化,以此明确HS是否通过去泛素化的非转录途径诱导NLRP3炎性小体预激活。结果:（1）HS单独刺激或者和ATP、MSU、PA以及LPS等共刺激THP-1细胞并不能使IL-1β的分泌水平显著升高,仅在和nigericin共刺激细胞时能浓度依赖地使IL-1β的分泌水平显著升高,表明HS的作用环节是促进NLRP3的预激活而非组装活化。（2）细胞经HS和nigericin共刺激后IL-1β分泌水平显著上升,NLRP3的寡聚化和caspase-1活性显著增强,上述效应可被NLRP3抑制剂MCC950显著抑制,表明HS和nigericin共刺激可激活NLRP3炎性小体并释放出成熟的IL-1β。（3）HS处理后细胞caspase-1和IL-1β两种基因表达水平显著升高、IκBα磷酸化、p65的乙酰化以及p65进入细胞核的量显著增加,表明HS可通过NF-κB介导的转录途径诱导NLRP3炎性小体预激活;（4）HS和nigericin共处理引起的细胞IL-1β分泌水平升高可被PR-619显著抑制,表明去泛素化调节参与了HS对NLRP3炎性小体的预激活;HS处理THP-1细胞后NLRP3的泛素化修饰水平显著降低,与泛素的细胞内共定位明显减少,表明HS通过去泛素化诱导了NLRP3炎性小体的预激活。结论:HS可启动NLRP3炎性小体的预激活,联合nigericin可激活NLRP3炎性小体;HS一方面通过NF-κB介导的转录途径促进NLRP3炎性小体的预激活,另一方面还可通过诱导NLRP3去泛素化的非转录途径启动NLRP3炎性小体的预激活。
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