研究背景：　　 轻度认知障碍(mild cognitive impairment,MCI)是正常老化和老年期痴呆的过渡阶段。纵向研究表明,MCI人群每年约10％-15％转化为阿尔茨海默病(Alzheimersdisease,AD),是正常老龄的十倍(1％-2％)。MCI分为遗忘型(amnestic mild cognitiveimpairment,aMCI)和非遗忘型,其中aMCI以记忆损害为主,其他认知功能保持相对完整,主要进展为AD。目前AD病因不明、发病机制不清,尚无任何根治措施,因此早期诊断并及时干预是延缓AD进展的关键举措。我国60岁以上人群 AD患病率约为5％,AD已成为备受关注的严重公共卫生问题。而功能磁共振成像(functionalmagnetic resonance imaging,fMRI)可以直接对人脑进行反复的非侵入性观察,同时具有无创伤、时间／空间分辨率高、成像快速、成本相对较低等优点,已成为探讨神经精神疾病发病机制的核心工具之一。既往研究主要集中在横断面探讨,并且所用模态单一,信息量提供有限,不能同时探察受试者脑灰质／白质结构和任务／静息功能动态的损害模式。而利用多模态fMRI技术在aMCI患者中纵向探寻aMCI病情进展和转化为AD的神经影像特征,可提供更加全面的信息。因此,寻找并确定AD发病高风险人群aMCI患者的神经生物标记,尤其是利用多模态MRI技术在临床同质性高的aMCI患者中纵向探寻高特异性、高敏感性的客观神经影像学特征已成为近年神经科学和“痴呆”领域的研究热点。重要的是,随访分析aMCI患者认知功能障碍与神经影像特征改变的相关性,绘制aMCI转化AD的神经网络演变模式,可更准确地揭示AD发生相关的复杂神经网络的生物学意义,对AD早期诊断意义重大,并为探讨以记忆障碍为主的神经认知障碍的发生机制提供新的思路和证据。　　 在本研究中,我们选择临床同质性高的aMCI患者和年龄、性别和文化程度相匹配的正常老年人为受试对象,采用全面的神经认知量表评估其神经认知功能。继而,利用多模态MRI(三维结构成像、弥散张量成像、任务状态功能成像和静息状态功能成像)随访研究。(1)基线期:首先探讨海马结构和任务状态下海马功能,较细致地探讨aMCI患者海马结构与功能的损害模式。其次,从白质纤维束完整性研究aMCI患者白质损害情况；进一步从白质损害与海马萎缩关系的角度,探讨白质异常的可能机制。最后,鉴于既往AD静息态fMRI研究产生了丰富的、有价值的发现,而aMCI阶段的研究证据相对缺乏,于是从默认网络的角度探讨aMCI的静息功能损害模式。(2)随访期:以基线期研究以及以往AD研究的发现作为基础,并结合本研究中aMCI本身认知损害特点,检测脑结构随访改变情况,重点关注全脑网络、小脑网络、自我指示网络(self-referencial network,SRN)、海马亚区网络以及默认网络(default mode network,DMN),结合实验状态、随访时限,从不同层面和角度探讨aMCI患者静息状态下脑网络的进展性损害模式。　　 第一部分:基线期aMCI认知功能评估及多模态fMRI扫描　　 第一章基线期aMCI临床评估及多模态fMRI扫描策略　　 本论文基线研究首先采用三阶段临床筛查与评估方法在1480名老人中确诊了115例aMCI患者和126例相匹配的正常老人,进而完成48例aMCI患者和36例严格匹配的正常老人多模态fMRI扫描(影像扫描时间:2006年8月至2008年2月)。总体介绍基线期aMCI患者与正常对照组知情同意情况、aMCI组与正常对照组入组／排除标准、临床入组概况、神经心理评估测试、建立情节记忆任务刺激模式、多模态fMRI扫描程序及参数等基本情况。　　 第二章基线期aMCI患者海马结构及其功能网络损害模式　　 目的：探讨aMCI患者海马结构及功能网络损害模式。　　 方法：(1)通过手工勾画海马结构,比较aMCI患者与正常对照组海马体积差异(实验一)；(2)通过情节记忆任务状态下海马功能连接分析,检测aMCI海马情节记忆网络与对照组差异(实验二)。　　 结果：(1)基线期aMCI患者的海马体积显著小于正常对照组,进一步分析显示aMCI组女性患者的海马体积萎缩率为18％,男性患者为24％。(2)执行情节记忆任务时,aMCI患者仅出现海马与局部前额叶、颞叶、顶叶以及小脑功能连接降低的趋势;同时,aMCI患者比对照组在上述皮层中出现更加广泛的功能连接显著增强的区域,并且增强的功能连接主要与反映情节记忆功能的神经心理学量表得分相关。　　 结论：aMCI患者存在海马结构损害；aMCI患者存在海马功能损害,但早期可出现功能代偿现象。aMCI患者海马损害模式可进一步阐明aMCI的认知网络及其变化规律,可作为对AD谱系疾病诊断和筛查的早期影像学预警标志。　　 第三章基线期aMCI患者脑白质损害模式　　 目的：从白质纤维束完整性角度探讨aMCI患者白质结构损害模式。　　 方法：(1)检测下额枕叶束(分别在左／右侧额叶、额颞交界区、颞叶)、胼胝体(分别在胼胝体膝部和压部)、扣带束(分别在左／右侧扣带中部和扣带后部)以及上纵束(左／右侧上纵束Ⅱ段)等感兴趣区域(region of interest,ROI)的部分各向异性(fractionalanisotropy,FA)值,计算出每个纤维束ROIs的平均FA值,对比分析aMCI患者与对照组长联合纤维束完整性的差异(实验一)；(2)另外,以海马体积指数作为协变量去除其对白质损害的影响,最后采用多种反映白质完整性指标,如FA、相对各向异性(relative anisotropy,RA)和体积比(Volume Ratio,VR)分析aMCI患者全脑白质损害程度(实验二)。　　 结果：(1)aMCI组与正常对照组相比,下额枕叶束胼胝体膝部、扣带束和上纵束完整性受损,进一步相关分析发现aMCI组右上纵束的FA值与连线测试成绩负相关,右扣带束后部的FA值与MMSE评分正相关；(2)去除海马萎缩效应后,三种白质完整性指标(FA、RA和VR)均提示aMCI患者出现广泛白质损害,并主要集中在右侧颞上回、右侧颞中回、右侧楔前叶、右侧内囊和右侧扣带回。　　 结论：aMCI患者存在与AD患者相似的广泛纤维束完整性损害,且损害的程度与其认知功能状态相关；进一步发现aMCI存在海马结构萎缩远隔区域的白质异常,而这种异常则可能是多种机制异常的综合结果。　　 第四章基线期aMCI患者静息网络损害模式　　 目的：从不同层面和角度探讨aMCI患者的静息网络-默认网络(default mode network,DMN)的损害模式。　　 方法：以局部一致性方法(实验一)和基于种子点的逐体素功能连接方法(实验二)分析比较aMCI患者和正常对照组DMN网络水平差异；另外,分析不同状态下DMN演变:采用基于种子点功能连接的方法分析aMCI患者的DMN在情节记忆任务状态与静息状态下的演变规律(实验三)。　　 结果：(1)与对照组比较,aMCI患者出现扣带回后部的局部活性以及与其他脑区的功能连接损害；(2)不同状态下DMN演变:与对照组比较,aMCI患者的DMN从静息状态到任务状态过程中减弱更加明显,并且减弱的程度与其认知功能损害程度相关。另外,在任务状态转变静息状态过程中,aMCI患者动员了更多脑网络资源。　　 结论：aMCI患者的DMN在其局部活性、整体网络以及不同状态的转变过程中均出现异常。这些发现提示DMN可能是观察aMCI发展的重要影像学指标。　　 第二部分:随访期aMCI认知功能评估及多模态fMRI扫描　　 第一章随访期aMCI临床评估及多模态fMRI扫描策略　　 经过平均20月(范围15.30月)随访研究,在完成临床随访的基础上,26名aMCI稳定者(临床诊断仍为aMCI阶段)与18名正常对照者完成了多模态fMRI随访有效数据采集(影像扫描时间:2009年2月至2009年6月)；另外,临床随访评估发现基线期48例患者中有6例aMCI转化为AD(这部分受试者由于无法配合或放弃,未完成随访影像扫描,仅有基线影像数据)。总体介绍随访期aMCI患者与正常对照组入组概况、神经心理评估测试、多模态fMRI扫描程序及参数等基本情况。　　 第二章随访期aMCI患者海马结构与脑白质损害模式　　 在结构学影像中,我们同样进行与基线期相同的海马结构和白质完整性的数据分析。但是短期随访(平均20月,范围15-30月)后,患者自身以及与正常对照组相比,随访前后海马体积、全脑白质完整性的差异未具有统计学意义。本章简单分析可能的原因,并初步得出结论:暂时处于认知稳定的aMCI患者,短期内其脑结构损害进展相对缓慢。　　 第三章随访期aMCI患者静息网络损害模式　　 目的：从不同层面和角度进一步探讨aMCI患者的静息网络进展性损害模式。　　 方法：(1)全脑网络:将全脑分为116个脑区并检测其功能连接,随访观察aMCI患者全脑网络的演变规律(实验一)；(2)小脑网络:采用低频振荡幅度方法检测小脑局部的“激活”并采用功能连接方法探讨aMCI患者小脑网络损害模式(实验二)；(3)SRN:采用独立成分分析方法提取各受试者SRN,分析两组人群SRN的差异；并通过相关分析检测aMCI患者SRN与其他静息网络连接损害情况(实验三)；(4)海马亚区网络:通过纵向随访静息态海马亚区功能连接演变分析,研究静息状态下aMCI海马亚区功能网络与对照组差异(实验四)；(5)DMN:采用独立成分分析方法随访分析DMN的演变情况(实验五)。同时,为了避免循环分析效应,由上述分析获得的进展性损害功能指标再结合独立的基线aMCI稳定组(n=12)、aMCI转化AD组(n=6)及正常组(n=12),进一步分析其有效识别aMCI患者和监控病情进展的价值(实验四、五)。　　 结果：(1)全脑整体网络:aMCI患者的全脑网络主要表现为负性功能连接进展性降低,尤其是出现显著地大量额叶与其他区域的功能连接异常。(2)小脑网络随访:aMCI患者在基线状态小脑后叶(cerebellum_9)仅出现局部“激活”增强,随访后小脑后叶仍有局部增强(cerebellum_9)但伴有“激活”减弱区域(cerebellum crus_2)；然而,aMCI患者在随访过程中小脑后叶(cerebellum_9)与颞叶、顶叶和额叶网络的功能连接呈持续性降低。(3)SRN随访:aMCI患者在随访前后出现持续性损害的区域为前额叶腹内侧、前额叶眶内侧和直回；并且发现aMCI患者SRN与默认网络的功能连接逐渐降低。(4)海马亚区网络随访:aMCI患者海马各亚区网络出现相似的进展性损害,广泛出现在皮层下区域、颞叶、顶叶及小脑,其共同部分主要位于左脑岛、双侧额叶内侧／辅助运动区／中央旁小叶以及左扣带回后部。进一步分析显示这些区域可作为组间识别的有效指标:从正常组有效识别出aMCI转化AD组(敏感性是83.3％、特异性是91.7％)；从aMCI稳定组有效识别出aMCI转化AD组(敏感性是83.3％、特异性是83.3％)；(5)DMN随访:与对照组比较,aMCI患者呈进行性损害加重的脑区有双侧扣带回后部／楔前叶(损害程度最为显著)、右侧额上／中回、左侧海马旁回、右侧丘脑、左侧颞上／中回和双侧顶下小叶；并且效应大小分析显示扣带回后部／楔前叶组间功能变化可有效识别aMCI稳定组与正常组(1.34)、aMCI转化AD组与正常组(2.16)及aMCI稳定组与aMCI转化AD组(0.96)。　　 结论：首先,全脑整体网络分析提示额叶的功能连接持续性降低可能是aMCI转化AD的神经影像特征；其次,aMCI患者小脑网络中小脑后叶局部活性在随访前后相对保持稳定,而小脑后叶的功能连接呈持续性损害,提示该指标对病情监测可能更加敏感；第三,aMCI患者SRN中的前额叶腹内侧、前额叶眶内侧以及直回功能连接随着时间进程显著降低,同时SRN与DMN的功能连接同样是进行性损害；第四,aMCI患者海马亚区损害模式与海马整体损害相似,提示各亚区间功能合作密切,但海马亚区的精细分析可进一步阐明aMCI的认知网络及其变化规律,可作为对AD谱系疾病诊断和筛查的早期影像学预警标志。最后,aMCI患者的DMN的扣带回后部／楔前叶出现进展性损害加重。这些证据表明aMCI患者出现静息网络的选择性损害,并且这些损害表现为随时间进程的动态损害模式。　　 第三部分:总结和展望　　 本研究设计的特点　　 (1)多维度:分别从情节记忆、执行功能、注意功能及视空间结构功能等不同维度探讨了aMCI患者认知功能的缺陷；　　 (2)多模态:分别从三维结构成像、弥散张量成像、任务状态功能成像和静息状态功能成像探讨了aMCI患者的颞叶内侧结构与功能、白质结构完整性和任务状态及静息状态下脑网络的异常；　　 (3)纵向随访:完成基线期与随访期(平均20月,范围15-30月)的多维度神经心理学评估与多模态fMRI研究。　　 本研究的创新之处　　 本研究率先在中国汉族aMCI患者中,选择临床同质性高的研究对象和严格匹配的正常老人,科学合理运用多模态磁共振影像融合技术纵向随访研究aMCI脑结构与功能影像指标动态演变,结合多维度神经心理学评估,综合运用成熟并先进的分析方法提炼aMCl神经网络结构-功能连接的特征,寻找aMCI转化为AD的高特异性和敏感性神经影像学指标,以推动AD早期在体诊断与干预,进而探讨以记忆障碍为主的神经认知功能障碍的病理机制。　　 本研究主要结论　　 (1)aMCI患者脑结构的进展性改变相对缓慢；　　 (2)脑网络功能变化特征可作为有效识别aMCI患者和监控病情进展的影像学指标；　　 (3)aMCI的临床表征可能是多种脑网络损害的综合作用。　　 将来展望　　 (1)为使研究结果具有广泛的代表性,需进一步研究需纳入各种亚型MCI；　　 (2)多模态神经影像技术与蛋白组学、基因组学等多层面研究结合；　　 (3)扩大样本,参与多中心、多层次合作组织；　　 (4)扫描序列的广泛利用和新序列开发。