【摘 要】
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聚合物纳米粒子作为药物载体在疾病的诊断及治疗中有着广泛的应用,为满足不同情况的实际需求,越来越多的具有不同物理,化学和生物特性的纳米粒子被研发出来。在复杂的生物环境下对这些纳米粒子的运输,代谢及生物分布进行定量对于进一步推进纳米医药设计及转化至关重要。而基于传统的荧光探针标记技术只能提供定性的结果,序列可控精准聚合物的出现为解决上述问题提供了机会。基于以上科学问题,本论文聚焦于精准序列可控数码高分
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聚合物纳米粒子作为药物载体在疾病的诊断及治疗中有着广泛的应用,为满足不同情况的实际需求,越来越多的具有不同物理,化学和生物特性的纳米粒子被研发出来。在复杂的生物环境下对这些纳米粒子的运输,代谢及生物分布进行定量对于进一步推进纳米医药设计及转化至关重要。而基于传统的荧光探针标记技术只能提供定性的结果,序列可控精准聚合物的出现为解决上述问题提供了机会。基于以上科学问题,本论文聚焦于精准序列可控数码高分子的模块化合成,测序,及数码纳米粒子在复杂生物环境中的定量研究。论文工作主要分为以下三个部分:1.在过去十多年的时间内,单分散序列可控合成大分子领域得到了飞速的发展,各种新的精准聚合物被创制出来,对于聚合物结构-性能关系的阐述也更加明确。我们通过模块化逐步迭代的合成策略,发展了“正向”和“反向”两种合成方法,得到了一系列可降解数码高分子。以苯酰基叠氮通过Curtius重排转换成异氰酸酯与羟基的高效偶联作为基元反应,正向合成得到了由紫外光响应模块,序列可控且可级联解聚的精准聚N-芳基氨基甲酸酯模块以及亲水的树枝状PEG(PEG dendron)模块组成的两亲性数码高分子。通过改变N-芳基氨基甲酸酯上的取代基完成对精准两亲性数码高分子的编码。我们还验证了 Curtius重排和Hofmann重排的反应正交性,并设计合成了同时含有羟基和苯基酰基叠氮或苯基酰胺的单体及二聚体,利用正交化学反向合成得到了精准序列可控的聚N-芳基氨基甲酸酯嵌段,最后将光响应基元安装到聚合物链末端获得完整的可降解数码高分子。2.生物大分子(如蛋白质,DNA)中单体序列的调控是生物学的中心概念,在生物化学和生物物理中已经深入研究了几十年,也开发出了成熟的测序方法,推动了结构生物学的蓬勃发展。然而合成聚合物的测序还是比较新的一个研究领域,其中很大程度受制于传统聚合物本身不够精确,多分散性的固有性质。随着近年来精准聚合物概念及相应合成策略的提出,单分散聚合物的测序得到很大的发展。我们在数码高分子成功合成的基础上,进一步探究了其序列的测定。基于两亲性数码高分子可紫外光触发后逐级解聚的性质,在温和水溶液环境中对数码高分子进行触发,并在不同时间内利用基质辅助激光解吸电离时间飞行质谱(MALDI-TOFMS)监测数码高分子降解中间体,对两亲性数码高分子序列进行了测定。进一步地,通过碱金属离子(如钠离子)与PEG dendron的高亲和力结合及苄基-氨基甲酸酯连接键的选择性断裂,利用MALDI-TOF串联质谱(MALDI-TOF MS/MS)实现两亲性数码高分子序列直读。3.基于以上对数码高分子物理化学性质的详细研究,我们进一步发现精准两亲性聚合物能够组装成由低聚氨基甲酸酯序列严格控制的数码胶束(digital micelles)。四种数码胶束的混合物可以通过MALDI-TOF MS和MALDI成像对活体内给药后在细胞、器官和组织切片水平上进行识别、序列解码和无标记定量分析,从而直接比较同一动物上不同数码胶束的相应生物行为。通过对脾脏中的免疫细胞及基质细胞进行分选,利用(HESI)-FTMS深入研究了脾脏中不同类型细胞中数码高分子的含量。为了探索由编码的两亲性高分子自组装形成数码胶束的设计通用性,设计并合成了数码脂质分子(digital lipids)用于数码脂质纳米粒子的构筑并应用于活细胞内siRNA的递送及定量;通过微流控对两亲性数码高分子和传统两亲性嵌段共聚物进行共组装得到条形码胶束(barcoded micelles),并用于探究聚乙二醇化的纳米粒子生物行为的尺寸效应。
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