背景与目的肺动脉高压（PAH）是一种常见的临床病症，是由于各种原因引起的肺动脉压力持续升高并进行性发展导致的疾病。肺循环正常呈低压低阻状态，静息肺动脉收缩压是18～25mmHg，平均肺动脉压12～16mmHg。肺动脉高压可导致急性肺源性心脏病、右心功能衰竭，严重者危及病人生命，因此，肺动脉高压的治疗是临床工作的一个重要课题。围术期PAH的原因较多，肺血栓栓塞症（PTE）是PAH的常见病因，PTE所致PAH的机制包括栓子的机械性堵塞和血管活性因子的作用，以往认为前者在PAH的形成和发展中起重要作用，但是后来发现许多研究和实验结果均不支持这一理论，目前认为，血管活性因子在PAH的形成和发展中起重要作用，尤其是在PAH的早期即可能发挥重要作用。有报道缩血管因子内皮素-1（ET-1）、血栓素A₂（TXA₂）、舒血管因子前列环素（PGI₂）的浓度在PAH时发生变化。因此，探讨血管活性因子在PTE所致PAH时的变化，以及如何通过药物干预这些血管活性因子的变化来舒张血管，降低肺动脉压力，是一个重要课题。硫酸镁是一种血管扩张剂，其机制为镁离子(Mg²⁺)是钙离子(Ca²⁺)的天然拮抗剂，高浓度Mg²⁺阻滞Ca²⁺内流，抑制缺氧性肺血管收缩（HPV），达到扩张血管的作用；降低肺血管对去甲肾上腺素、组织胺等活性物质的收缩反应，促进肺血管扩张；抗血栓形成；硫酸镁可增加前列腺素及其产物的分泌，抑制儿茶酚胺的释放，抑制血管的收缩。硫酸镁治疗新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）在临床上已有报道，但是硫酸镁对成人及围术期PAH的治疗尚未见报道。由于PGI₂、TXA₂的在体内极不稳定，因此测定它们的稳定代谢产物6-酮前列腺素Fla（6-keto-PGFla）、血栓素B₂（TXB₂）浓度来探讨它们在PAH形成和发展中的病理生理变化。本研究旨在建立兔肺血栓栓塞肺动脉高压模型，探讨肺动脉高压时血液动力学和ET-1、6-keto-PGFla、TXB₂的变化，以及硫酸镁对它们的影响，为临床合理应用硫酸镁治疗肺血栓栓塞所致肺动脉高压提供理论依据。材料和方法40只中国大耳白兔，随机分为4组：空白对照组（n₁=10），硫酸镁处理组Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ（n₂=n₃=n₄=10）。3％戊巴比妥钠静脉注射麻醉。左颈总动脉插管监测体循环动脉压力，肺动脉插管监测肺动脉压力。兔静脉血体外自凝后水浴加热制成栓子，所有实验组在3min内用5ml生理盐水送入4个栓子，经右颈内静脉插管注入栓子建立兔肺动脉高压模型。栓子注入后即刻，在15min内硫酸镁处理组Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ分别按150mg·kg^-1、200mg·kg^-1、250mg·kg^-1负荷剂量泵入10％硫酸镁注射液，15min后再分别以150 mg·kg^-1·h^-1、200 mg·kg^-1·h^-1、250 mg·kg^-1·h^-1维持剂量泵注至实验结束，空白对照组泵注等量生理盐水。分别在栓子注入前即刻（T1），注入栓子后15min（T2）、30min（T3）、60min（T4）、90min（T5）、120min（T6），记录肺动脉平均压（MPAP）、体循环平均动脉压（MAP）。采血3.0ml，分离血浆低温保存，用放射免疫法（RIA）测定ET-1、6-keto-PGFla、TXB₂浓度。实验结束作肺脏解剖和病理切片，观察栓塞肺的病理改变。数据测量结果采用均数士标准差（（?）±s）表示，用SPSS 10.0软件包处理，统计分析采用重复测量数据方差分析和Student-Newman-Keuls（SNK）检验。P＜0.05认为统计学存在显著差异。结果1．血液动力学和病理变化1．1 MPAP的变化组内比较：栓子注入后空白对照组MPAP升高，T2～T6显著高于组内T1（P＜0.05），T3达峰，之后逐渐下降，T6仍显著高于T1（P＜0.05）。硫酸镁处理组ⅠT2～T5显著高于T1（P＜0.05）。硫酸镁处理组ⅢT6显著低于T1（P＜0.05）。组间比较：硫酸镁处理组Ⅰ各时点与空白对照组同时点比较没有统计学差异（P＞0.05）。硫酸镁处理组Ⅱ、ⅢT2～T6显著低于空白对照组同时点（P＜0.05）。硫酸镁处理组ⅢT3，T5显著低于硫酸镁处理组Ⅰ同时点（P＜0.05），T6显著低于硫酸镁处理组ⅡT6（P＜0.05）。1．2 MAP的变化组内比较：栓子注入后，MAP下降，空白对照组T5、T6显著低于T1（P＜0.05）。硫酸镁处理组ⅠT5、T6显著低于T1（P＜0.05）。硫酸镁处理组ⅡT5显著低于T1（P＜0.05）。硫酸镁处理组ⅢT3～T6显著低于T1（P＜0.05）。组间比较：硫酸镁处理组Ⅰ各时点与空白对照组同时点比较无统计学差异（P＞0.05）。硫酸镁处理组ⅢT6显著低于空白对照组和硫酸镁Ⅱ处理组T6（P＜0.05）。1．3病理变化病理检测符合肺栓塞后肺动脉高压改变。2．血管活性因子的变化2．1 ET-1浓度的变化组内比较：栓子注入后，空白对照组ET-1浓度升高，T6显著高于T1（P＜0.05）。硫酸镁处理组Ⅰ、Ⅱ组内各时点与T1比较均无统计学差异（P＞0.05）。硫酸镁处理组ⅢT6显著高于组内T1（P＜0.05）。组间比较：硫酸镁处理组ⅡT6显著低于空白对照组T6（P＜0.05）。硫酸镁处理组ⅢT6显著低于硫酸镁处理组Ⅰ、ⅡT6（P＜0.05）。2．2 6-keto-PGFla浓度的变化组内比较：栓子注入后空白对照组的6-keto-PGFla浓度升高，T2～T5显著高于T1（P＜0.05），T3达峰，其后开始下降。硫酸镁处理组Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ均于T3达峰。硫酸镁处理组ⅠT2～T5显著高于T1（P＜0.05）。硫酸镁处理组ⅡT2～T6显著高于T1（P＜0.05）。硫酸镁处理组ⅢT3显著高于T1（P＜0.05）。组间比较：硫酸镁处理组ⅡT3、T6显著高于空白对照组同时点（P＜0.05），T6显著低于硫酸镁处理组ⅠT6（P＜0.05）。硫酸镁处理组ⅢT4、T5显著低于硫酸镁处理组Ⅱ同时点（P＜0.05）。2．3 TXB₂浓度变化组内比较：栓子注入后，空白对照组TXB₂浓度升高，T2～T6显著高于TI（P＜0.05），T4达峰，其后下降。硫酸镁处理组ⅠT3～T6显著高于T1（P＜0.05）。硫酸镁处理组ⅡT2-T6与T1比较差异无统计学意义（P＞0.05）。硫酸镁Ⅲ处理组T5、T6显著高于T1（P＜0.05）。组间比较：硫酸镁处理组ⅢT3～T6显著低于空白对照组同时点（P＜0.05），T3～T5显著低于硫酸镁亚组硫酸镁处理组Ⅰ同时点（P＜0.05）。硫酸镁Ⅲ处理组T3、T4显著低于空白对照组同时点（P＜0.05）。结论1．血浆ET-1，6-keto-PGFla，TXB₂浓度的变化参与了肺栓塞所致肺动脉高压的病理生理过程。2．硫酸镁通过影响血浆ET-1，6-keto-PGFla，TXB₂浓度的变化调控肺栓塞所致肺动脉高压。3．负荷剂量200 mg·kg^-1泵注15min，维持剂量200 mg·kg^-1·h^-1的硫酸镁显著降低肺动脉高压兔的肺动脉平均压，对体循环动脉平均压影响小，是肺栓塞所致肺动脉高压兔的理想治疗剂量。