基于分子内电荷转移机理的小分子荧光探针的设计,合成和应用

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从1867年F.Goppelsrode等人设计合成了第一个荧光探针,150多年来,随着对荧光探针技术的不断深入研究,荧光探针已经被广泛应用于众多领域。在荧光探针设计机理中,分子内电荷转移(Intramolecular charge transfer,ICT)机理是一种经典的荧光探针发光机理。与其他识别机理相比,基于ICT识别机理的荧光探针往往具有更大的斯托克斯位移,可以有效的消除荧光的激发光对发射光的干扰,提高检测的灵敏性。本论文基于对内源性气体信号分子硫化氢(Hydrogen Sulfide,H2S)在生理和病理过程中发挥的重要作用,异烟肼的代谢产物肼(Hydrazine,N2H4)是治疗结核病过程中导致肝毒性的重要原因,以及内源性气体信号分子过氧化氢(Hydrogen Peroxide,H2O2)在生理病理过程中的重要作用,分别开展了基于ICT机理的用于可视化H2S的荧光探针的研究,用于可视化N2H4的荧光探针的研究和用于可视化H2O2的荧光探针的研究。本论文主要包括以下三个部分的研究内容。第一部分:一种用于可视化细胞内硫化氢的双波长发射的荧光探针。H2S是生命系统中的重要的气体信号分子。生理和病理学研究表明,生理浓度的H2S在很多生理过程中发挥重要调节作用。同时,内源性H2S的水平异常已经被证实与一系列疾病有关。因此,检测内源性H2S的水平对了解其在相关生理病理过程中的作用,与其相关疾病的预防和诊断具有重要意义。本研究以N-甲基喹啉衍生物(QL-NH2)作为荧光团,以叠氮基团作为识别基团设计合成了荧光探针QL-N3。QL-N3对H2S具有极高的灵敏度(LOD525 nm=0.002μmol/L,LOD605 nm=0.001μmol/L),通过两个波长测定结果的相互校正可以提高检测结果的准确性。体外实验和细胞实验表明QL-N3对H2S具有很好的选择性和很高的灵敏度,可以用于可视化He La细胞内的H2S。第二部分:一种用于可视化肼的近红外荧光探针。异烟肼是治疗结核病的首选药物,异烟肼引起的肝毒性是抗结核过程中患者中断治疗和改变治疗方案的主要原因,如果没有及早发现和及时中断治疗,肝毒性可能是致命的。但是,异烟肼本身不会导致肝毒性,治疗过程中产生的肝毒性与异烟肼的代谢产物N2H4的含量显着相关。因此,在用药过程中检测N2H4的浓度对评估抗结核治疗过程中产生的肝毒性,从而及时对药物的剂量进行调整对结核病的治疗非常必要。本研究以乙酰酯基团作为识别基团,以丙二腈异氟尔酮衍生物(BC-OH)作为荧光团设计合成了荧光探针BC-N。BC-N与N2H4反应后,通过550 nm激发,BC-N体系在672 nm处显示出了新的荧光发射峰,斯托克斯位移122 nm。并且,BC-N可以应用于可视化Hela细胞,HEK 293细胞中异烟肼经过细胞内的酶(如酰胺酶)通过直接或间接催化产生的N2H4。第三部分:一种用于可视化细胞内过氧化氢的近红外荧光探针。H2O2是存在于生命系统中的一种重要的活性氧。正常生理水平的H2O2在细胞的分化,铁死亡和氧化应激等过程中发挥重要的调节作用。同时,H2O2在体内的异常表达已经被证明与一系列疾病相关。因此,设计能够用于检测细胞内H2O2的具有高灵敏度和选择性的荧光探针对于更好的预防和诊断与H2O2相关的疾病具有重要意义。本研究以苯硼酸频哪醇酯作为识别基团,以丙二腈异氟尔酮衍生物(BC-OH)作为荧光团设计和合成了荧光探针BC-B。BC-B表现出了对H2O2高度的选择性,对H2O2高度的灵敏性(LOD=0.003μmol/L),大斯托克斯位移(122 nm)和近红外发射(672 nm)。体外和细胞实验表明,BC-B对H2O2有很好的选择性和很高的灵敏度,可以用于可视化He La细胞中的H2O2。
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