【摘 要】
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阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease,AD）是一种主要表现为学习记忆障碍的神经退行性疾病。目前,公认β-淀粉样蛋白(Aβ1-42)在脑组织内过度聚集产生神经毒性、氧化损伤、线粒体自噬、体内代谢物异常是造成痴呆等AD症状的主要原因。天麻（Gastrodiae Rhizoma）作为药食同源类物质,具有抗氧化、抗抑郁、神经保护等作用,可以缓解神经性疾病,在阿尔兹海默症、帕金森、抑郁症等神
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阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease,AD）是一种主要表现为学习记忆障碍的神经退行性疾病。目前,公认β-淀粉样蛋白(Aβ1-42)在脑组织内过度聚集产生神经毒性、氧化损伤、线粒体自噬、体内代谢物异常是造成痴呆等AD症状的主要原因。天麻（Gastrodiae Rhizoma）作为药食同源类物质,具有抗氧化、抗抑郁、神经保护等作用,可以缓解神经性疾病,在阿尔兹海默症、帕金森、抑郁症等神经性疾病的治疗中具有重要意义,有良好的开发和应用前景。代谢组学可以有效识别生物标志物,但目前基于靶向代谢组学研究天麻改善学习记忆的活性物质及其药效相关生物标志物的研究未见系统报道。在此基础上,本课题以秀丽隐杆线虫CL4176、CL2355为AD模型,研究天麻对学习记忆障碍的改善作用,以β-淀粉样蛋白含量测定实验筛选学习记忆改善的活性物质,并利用趋化实验对筛选结果进行了验证;基于秀丽隐杆线虫靶向代谢组学,建立了测定线虫体内神经递质含量的LC-QQQ-MS方法,考察了天麻活性成分巴利森苷E对CL4176线虫体内神经递质含量的影响,并利用代谢组学分析方法,筛选出巴利森苷E发挥改善学习记忆药效相关的生物标志物。研究成果如下:（1）通过线虫瘫痪实验、β-淀粉样蛋白的含量测定和Na Cl趋化实验筛选天麻中改善学习记忆的活性物质。瘫痪实验结果表明天麻总提取物和阳性药物Hup A均可以延缓AD线虫CL4176的瘫痪时间,且天麻总提取物和Hup A的最适给药浓度分别为100μg/m L和8μg/m L。在此基础上,考察了天麻中6种主要活性成分对线虫体内β-淀粉样蛋白含量的影响,以β-淀粉样蛋白的含量为指标筛选出天麻中活性成分巴利森苷E降低AD线虫体内Aβ淀粉样蛋白的作用显著。通过线虫趋化实验评价天麻中6种活性成分对AD线虫CL2355学习记忆的恢复作用,进一步对天麻活性成分的筛选结果进行了验证。结果表明,天麻可以延缓AD线虫瘫痪,降低AD线虫体内β-淀粉样蛋白的含量,改善学习记忆能力,且以巴利森苷E的效果显著。（2）查阅AD、帕金森等脑部神经性疾病的相关文献,整理指征AD疾病的内源性小分子。基于秀丽隐杆线虫靶向代谢组学,建立高效、灵敏的HPLC-MS/MS含量测定方法,定量测定不同分组线虫体内GABA、ACH、L-Phe等小分子的含量。天麻可使AD线虫体内指征学习记忆相关的靶标小分子含量向健康水平回调,待测物与内标的浓度比在0.08～16 ng·m L-1（正极模式）、0.4～40 ng·m L-1（负极模式）时,所有代谢物的浓度比与峰面积比之间具有良好的线性关系,其线性关系的R~2值均大于0.9950;精密度RSD值小于15%;准确度RE在-8.25%～3.55%之间;提取回收率在86.26%～108.73%之间;基质效应在2.7%～13.46%之间,表明该方法符合生物样品分析方法指导原则的相关规定。（3）基于秀丽隐杆线虫靶向代谢组学模型筛选巴利森苷E发挥改善学习记忆药效相关的生物标志物。通过巴利森苷E对AD线虫的体内代谢实验,根据组间线虫样品中待测物的含量变化结果,运用PCA和OPLS-DA分析方法,筛选出巴利森苷E药效相关的生物标志物L-leu、L-Phe、ACH,巴利森苷E可以使线虫体内指征AD症状的内源性小分子的含量向健康水平回调。
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