侵袭性真菌感染，是指致病性真菌侵入人体血液、器官所引起的真菌感染性疾病，是威胁ICU和HIV患者生命的主要病因。一方面，抗生素、免疫抑制剂的滥用；另一方面，器官、骨髓移植手术所导致的免疫缺陷患者人数增加以及抗真菌药物的广泛使用，导致真菌耐药情况越发严重。寻找和开发新型抗真菌耐药逆转剂已迫在眉睫，人们开始尝试从天然产物当中，研究开发新型的小分子抗菌药物。没食子酸（GA），是一种多羟基类天然产物，具有抗癌、抗炎、抗菌等活性。查阅相关文献得知，GA在体外实验中具有较好的抗真菌活性，尤其对白念珠菌最为敏感，MIC达到12.5μg/ml。发现GA的作用机制为阻断麦角甾醇的合成通路，从而破坏生物被膜，引发细胞凋亡。课题组前期研究发现GA具有较好的协同抗真菌作用：与氟康唑联用抗耐药白念珠菌的MIC值达到2.0μg/ml。因此GA是一个较好的抗真菌先导化合物。根据GA的结构和性质，我们对其进行结构修饰与改造，设计合成系列衍生物，引入哌嗪基团，改善脂/水溶性，期望能提高生物利用度，得到更高活性的抗真菌化合物。
　　本课题合成三大类共84个目标化合物，所有目标化合物均已经1H NMR、13C NMR和MS确证结构。第1类（44个）：采用缩合反应或Suzuki偶联反应合成没食子酸类化合物，主要包括3,4,5-三羟基苯甲酸（1B）类、3,4,5-三甲氧基苯甲酸（1A）类、2,3,4-三羟基苯甲酸（1D）类、2,3,4-三甲氧基苯甲酸（1C）类。第2类（37个）：采用缩合反应合成儿茶酚酸类化合物，主要包括3,4-二羟基苯甲酸（2B）类、3,4-二甲氧基苯甲酸（2A）类、2,3-二羟基苯甲酸（2D）类、2,3-二甲氧基苯甲酸（2C）类、胡椒酸（2E）类。第3类（3个）：采用缩合反应合成羟基（甲氧基）苯甲酸类化合物，主要包括异香草酸（3A）类、3-甲氧基苯甲酸（3B）类、3-羟基苯甲酸（3C）类。设计合成的化合物在结构上可以被划分为（区域A）苯甲酸部分：考察羟基数目以及羟基被甲氧基取代后影响其发挥抗真菌活性和考察羟基与羰基的位置变化影响其发挥抗真菌活性，设计合成三大类化合物：没食子酸类化合物、儿茶酚酸类化合物、羟基（甲氧基）苯甲酸类化合物；（区域B）哌嗪部分：引入取代哌嗪基团或哌啶基团，尝试增强脂/水溶性，提高生物利用度；（区域C）芳环部分：考察苯环上引入不同取代基可能影响其发挥抗真菌活性。
　　体外抗耐药真菌活性实验采取耐药白念珠菌临床分离901和904采用CLSI的M27-A3和M38-A2标准测试其单独作用以及协同氟康唑抗真菌活性。实验结果：共有25个目标化合物单独抗耐药真菌活性大于化合物GA（MIC=128.0μg/ml），其中14个目标化合物显示单用抗耐药真菌活性大于化合物黄芩素（MIC=16.0μg/ml）。其中化合物（2D-2，2D-10）显示出最强的单用抗耐药真菌活性，MIC=2.0μg/ml，与GA相比较，MIC值降低了64倍；共有37个目标化合物显示出与氟康唑协同抗耐药真菌活性，其中9个目标化合物显示与氟康唑协同抗耐药真菌活性大于化合物GA（FICI=0.078）。其中化合物（2D-5，2B-5，1B-10）显示出最强的协同氟康唑抗耐药活性，MIC=0.5μg/ml，FICI=0.066，与GA相比较，协同活性提高。此外，还有2个目标化合物显示出加合活性。构效关系分析结果表明：1.没食子酸类化合物的没食子酚结构和儿茶酚酸类化合物的儿茶酚结构是发挥抗真菌活性的重要药效基团。2.对于单独抗真菌作用来说，分子中苯甲酸部分的苯环上羟基与羰基处于邻位结构，有利于提高化合物的抗真菌生物活性。3.对于协同效果来说，分子中芳环部分的苯环上存在氯原子双取代结构，有利于提高协同抗真菌生物活性。