【摘 要】
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本文论述了SIRT1通过上调p27抑制动脉粥样硬化病变中血管平滑肌细胞的增殖。 SIRTl通过上调p27抑制动脉粥样硬化病变中血管平滑肌细胞的增殖动脉粥样硬化性心脑血管疾病是现代社会严重威胁人类健康的疾病，对于其发病机制的研究是近年来的热点。血管平滑肌细胞的异常增殖是动脉粥样硬化发生与发展的重要致病机理之一，参与了粥样斑块形成的各个阶段。各类危险因素导致内皮功能失常和炎症细胞募集，释放各
【机 构】
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中国协和医科大学(北京协和医学院) 北京协和医学院
【出 处】
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中国协和医科大学(北京协和医学院)
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本文论述了SIRT1通过上调p27抑制动脉粥样硬化病变中血管平滑肌细胞的增殖。 SIRTl通过上调p27抑制动脉粥样硬化病变中血管平滑肌细胞的增殖动脉粥样硬化性心脑血管疾病是现代社会严重威胁人类健康的疾病，对于其发病机制的研究是近年来的热点。血管平滑肌细胞的异常增殖是动脉粥样硬化发生与发展的重要致病机理之一，参与了粥样斑块形成的各个阶段。各类危险因素导致内皮功能失常和炎症细胞募集，释放各种细胞因子和生长因子，刺激位于动脉中层的平滑肌发生表型转化并迁移到内膜。活化的平滑肌细胞大量增殖并合成细胞外基质成分，形成纤维帽。随着病变进展，平滑肌细胞凋亡和胞外基质降解使斑块不稳定或破裂形成血栓。在病变晚期，大量平滑肌细胞和成纤维细胞与发生钙化的基质成分共同形成纤维钙化斑块。在动脉粥样硬化发病过程中，氧化应激和血管壁细胞释放的各种生长因子是刺激血管平滑肌细胞增殖的主要原因。 人类的SIRTl(Sirtuin 1)是NAD<+>依赖的Ⅲ类组蛋白去乙酰化酶，在7个SIRT成员中与酵母Sir2(silence information regulator 2)的同源性最高，SIRT基因在各物种之间呈现高度的保守性。近年来的研究发现，SIRT1能够与多种转录因子和转录辅助因子相互作用，包括：MyoD、p300、PGC-1α、PPAR Y、NF-k B、Ku70、p53以及FOXO等，在胚胎发育、组织分化、代谢调节和抵抗应激方面发挥重要的作用。在肿瘤细胞中的研究发现，SIRT1还能够直接调节细胞周期和细胞增殖。在氧化应激时，SIRTl能够与FOXO转录因子相互作用，诱导细胞周期阻滞和抵抗应激。因此认为，在平滑肌细胞中过表达SIRT1可能抑制细胞增殖，从而对动脉粥样硬化起到保护作用。首先，采用H<,2>O<,2>和oxLDL刺激平滑肌细胞，发现平滑肌细胞内源性SIRT1随着氧化应激刺激时间的延长表达上调，而在动物血管损伤模型中，发现血管损伤处平滑肌的SIRT1表达也明显增高，提示SIRT1可能与平滑肌的氧化应激和增殖调控有关。在平滑肌细胞中过表达SIRT1，用<3>H掺入实验检测细胞增殖，发现SIRT1能够抑制血清刺激诱导的平滑肌细胞增殖，流式细胞仪进行细胞周期分析发现SIRT1引起平滑肌细胞的G1期阻滞。进一步检测SIRT1对于细胞周期调控蛋白表达水平的影响，发现SIRT1不影响周期蛋白的表达，但是能够在血清刺激早期上调p27表达。用SIRT1的抑制剂烟酰胺(Nicotinamide，NAM)处理平滑肌细胞，发现p27随NAM的浓度增加而降低。最后，采用免疫共沉淀的方法证明平滑肌细胞中 SIRT1能够和FOX03a相互作用，推测SIRT1上调p27可能是通过FOX03a介导的。 综合上述结果可以得出结论：SIRT1可以通过增加p27的表达抑制血管平滑肌细胞的增殖。
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