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全球肥胖的患病率不断上升,成为威胁人类健康的一种疾病,已被部分国家认定为流行病。国内外研究者已从不同角度对肥胖的病理生理学机制、诊断及治疗等开展研究,并取得了一些进展。然而,这些研究结果因角度的不同,其获得的信息及解释之间缺乏联系。若能将这些资料进行整合,则可为探讨发病机制、诊断及治疗提供更全面、更精准的理论依据。2021年3月,Andres Acosta根据病理生理和行为表型将肥胖分为4类:大脑饥饿型（饱足感异常）、情绪饥饿型（享乐主义进食）、肠道饥饿型（饱腹感异常）和能量消耗缓慢型（代谢率降低）。根据该肥胖分类及各种减肥药物不同的作用机制,脑源性肥胖组（大脑饥饿组和情绪饥饿组）在有针对性的用药治疗后获益更多。然而,目前这种肥胖分型方式较为主观,若结合肥胖患者遗传学信息、肥胖相关性状及脑结构等客观信息后能够支持、验证脑源性肥胖分型方式及治疗方案的可行性,将非常具有临床意义。迄今为止,现有研究中已报道了肥胖基因、肥胖相关性状与脑结构之间的相关性。核磁共振是一种广泛应用于诊断中枢神经系统疾病的影像学检查方法,它可以安全、无创、清楚地显示被检者的大脑解剖结构。遗传学关联研究发现,FTO、SH2B1、CRHR1等肥胖基因的单核苷酸多态性与肥胖相关。已有研究利用核磁共振脑成像技术,发现肥胖风险等位基因携带者和非携带者局部脑区体积具有差异性。然而,诸多学者仅报道FTO基因与局部脑区体积之间的相关性,其他已知的肥胖基因与脑体积之间存在何种关联尚未明确。目前已有多项观察性研究利用核磁共振脑成像技术对肥胖与大脑体积之间的相关性进行探讨。2010年Paul M.Thompson研究发现肥胖患者有较小的眶额皮质、前扣带回、海马、丘脑体积。随后诸多研究发现肥胖相关性状与多巴胺动机系统中的丘脑、尾状核、壳核、苍白球、伏隔核和情绪认知系统中的海马、岛叶、颞中回体积改变有关。然而,这种肥胖相关性状与脑区体积的关联分析报道中,研究所纳入的局部脑区个数较少,且两者之间的因果关系尚未明确。综上,本研究利用人群的遗传学数据、肥胖相关表型数据和脑体积数据,将系统地探讨肥胖基因与局部脑区体积大小之间的关联性,以及局部脑区体积与肥胖相关性状的正向及反向因果关系。旨在通过磁共振脑影像数据,尝试寻找与脑源性肥胖有关的肥胖基因及局部脑区。该研究可进一步完善肥胖的脑源病因理论,这对临床提供预防和诊疗指导具有很重要的科学意义。本研究使用的遗传变异工具变量及局部脑结构相关表型数据来自公共数据库。遗传变异工具变量从GWAS Catalog获得,包括4种肥胖相关性状（体重指数（BMI）、腰臀比（WHR）、腰围（WC）、臀围（HC））的显著关联SNPs（MAF＞0.01,p-value＜5E-08）。局部脑结构相关表型数据来自于英国生物样本库,共包括164种局部脑体积表型信息。本研究首先利用GCTA软件中的混合线性模型分析肥胖关联SNPs与164种局部脑区体积的相关性,并对结果进行Bonferroni校正,筛选出肥胖相关脑区。其次,对这些肥胖相关脑区体积进行全基因组关联分析（我们称该研究为UK Biobank GWAS）,并通过UK Biobank GWAS的关联分析结果构建多基因风险评分（PRS）,用于探究局部脑区体积与肥胖相关性状的正向因果关系。最后,利用GIANT团队肥胖相关性状的全基因组关联研究的关联结果构建PRS评分,用于探究局部脑区体积与肥胖相关性状的反向因果关系。研究结果表明,1,498个肥胖相关SNPs中,17个SNPs与51个局部脑区体积大小有关。这些肥胖遗传变异相关的脑区与多个神经网络系统相关,包括多巴胺动机系统、中央自主神经网络、情绪认知系统、视觉识别网络、听觉识别网络和感觉运动系统。局部脑区体积与BMI之间的正向因果分析表明,多巴胺动机系统相关脑区（丘脑除外）、感觉运动系统相关脑区体积增加可增加BMI,而整体颅内体积及中央自主神经网络相关脑区体积增加可降低BMI;反向因果分析表明,BMI增加可降低整体颅内体积、多巴胺动机系统及感觉运动系统相关脑区体积。局部脑区体积与WHR之间的正向因果分析表明,整体颅内体积、多巴胺动机系统相关脑区体积增加可降低WHR;反向因果分析表明,WHR增加可降低整体颅内体积、多巴胺动机系统、感觉运动系统、中央自主神经网络相关脑区体积。局部脑区体积与WC之间的正向因果分析表明,多巴胺动机系统相关脑区体积增加（丘脑除外）可增加WC,而整体颅内体积、听觉识别网络系统相关脑区体积增加可降低WC;反向因果分析表明,WC增加可降低整体颅内体积、多巴胺动机系统及感觉运动系统相关脑区体积。局部脑区体积与HC之间的正向因果分析表明,多巴胺动机系统相关脑区（丘脑除外）、感觉运动系统相关脑区体积增加可增加HC,而整体颅内体积增加可降低HC;反向因果分析表明,HC增加可降低整体颅内体积并增加情绪认知系统相关脑区体积。综上,我们得出结论:除肥胖基因FTO外,其他肥胖基因也与局部脑区体积存在相关性。代谢正常型肥胖和代谢异常型肥胖基因分别与不同大脑区域体积存在关联,提示代谢健康型肥胖可能源于情绪饥饿,代谢异常型肥胖可能源于血压、血糖的失调。局部脑区体积与肥胖相关性状的正向因果关系表明,多巴胺动机系统局部脑区体积增加可能是导致肥胖相关性状增加的原因之一,整体颅内体积增大可能是导致肥胖相关性状下降的原因之一;反向因果关系表明,肥胖相关性状增加可能是导致局部脑区体积减低的原因之一。