Brd4是BET家族的成员,它在哺乳动物细胞中分布广泛,能够调控细胞周期和基因转录等,与肿瘤的发生也有密切关系。在静息细胞中绝大多数的Brd4通过其溴结构域识别乙酰化的组蛋白结合在染色质上。前期研究发现在一些外界刺激(如UV照射,DOX处理)下,细胞中的Brd4与染色质解离形成有活性的Brd4,游离的Brd4能够募集有活性的转录因子P-TEFb到基因的启动子区,促进基因转录延伸。DOX是一种广谱性的抗肿瘤抗生素,能够通过引起DNA损伤等手段杀伤肿瘤细胞,但同时它具有很强的心肌毒性。JQ1是BET家族的抑制剂,可以和乙酰化的组蛋白竞争结合BET家族的溴结构域(BD),能抑制Brd4募集P-TEFb到基因的启动子区,从而抑制转录。JQ1可以有效治疗白血病、结肠癌、前列腺癌等,因此JQ1被认为是临床上治疗癌症的潜在有效药物。我们的研究发现,DOX诱导Brd4的应激活化是细胞用来抵抗DOX杀伤作用的一种手段,当用抑制剂JQ1阻断Brd4的应激活化时,与DOX共处理会引起细胞凋亡程度极大的增加。本文围绕着JQ1与DOX协同诱导细胞凋亡的机制进行了研究,我们发现:DOX能够激活p53,并促进其入核,而且JQ1与DOX协同诱导细胞凋亡是p53依赖性的,只在p53野生型的HCT116细胞中发生显著凋亡。同时,我们还发现,在JQ1和DOX共处理下,p53依赖性的促凋亡基因PUMA显著增加,而抗凋亡基因Bcl-XL和Bcl-2显著下降,两者协同作用导致了 HCT116细胞凋亡。我们的研究结果显示,JQ1可以增加DOX对肿瘤细胞的杀伤力,因此JQ1与低剂量的DOX联用就能达到很强的杀伤肿瘤细胞的效果,有利于DOX在临床上更好的发挥作用。我们的研究结果为癌症的治疗提供了理论依据和新的思路,JQ1与DOX的联合用药对于癌症的治疗具有广阔前景和深远意义。