目的:明确两个遗传性球形红细胞增多症（hereditary spherocytosis,HS）家系致病基因、致病变异及其可能的分子致病机制,为筛查家系中其他无症状变异携带者以提前进行适当的生活或医疗管理提供理论依据,丰富中国人群HS相关致病基因变异谱。方法:本研究招募了2个来自甘肃省的HS家系,收集患者临床资料和外周血,首先对先证者外周血DNA进行全外显子测序确定可疑致病基因及变异位点,之后利用Sanger测序在先证者及家系其他成员中验证可疑致病变异,最后通过RT-PCR、q PCR、Western-blot、免疫荧光和免疫共沉淀等实验技术对变异位点进行相关分子遗传学研究,探讨其可能的致病机制;此外,检测HS患者红细胞中活性氧含量及外周血中Nrf2、CAT和SOD基因表达情况,进一步明确HS患者体内存在氧化应激,探究抗氧化应激信号通路Nrf2-Keap1/ARE在HS患者体内是否失调。结果:本研究在家系1 HS患者中发现了SPTB基因上的一个新致病杂合移码变异（c.1509＿1518del GGACAATATA,p.K503Nfs*67）,该变异破坏了βⅠ血影蛋白的合成和定位,减弱了锚蛋白与βⅠ血影蛋白的相互作用,可能是由无义介导的m RNA降解途径引起。在家系2 HS患者中发现了SPTB基因上的一个已知致病杂合无义变异（c.5266C＞T,p.R1756*）,并进一步完善了该变异的致病机制,该变异产生了截断的βⅠ血影蛋白,截断蛋白可能整合到全长βⅠ血影蛋白中,导致红细胞膜上α2β2血影蛋白四聚体结构发生改变。此外,本研究发现HS患者红细胞中活性氧含量升高,并且外周血中Nrf2、CAT和SOD基因表达均降低,表明HS患者体内存在氧化应激并且Nrf2-keap1/ARE信号通路失调。结论:本研究发现了SPTB基因上与HS相关的两个致病性变异（p.K503Nfs*67和p.R1756*）,并且阐述了其可能的分子致病机制,扩展了中国人群中和HS相关的SPTB基因致病性变异谱,增加了目前对SPTB基因上提前终止密码子（premature termination codon,PTC）变异致病相关分子机制的理解。