【摘 要】
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活细胞内生物大分子易位对于维持细胞正常功能起到至关重要的作用。然而,亚细胞结构如何影响大分子动力学是未知的。另外在细胞层次上,细胞会发生爬行,凋亡等行为,在这些过程中活细胞内大分子动力学有何意义也是未知的。利用单粒子荧光追踪技术,我们探究了量子点在活细胞内扩散、内吞囊泡的主动运输过程、细胞爬行过程中角质细胞伪足内扩散与细胞运动行为的联系以及细胞凋亡过程中染色质动力学和细胞核形变过程的联系。主要取得
【机 构】
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中国科学院大学(中国科学院物理研究所)
【出 处】
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中国科学院大学(中国科学院物理研究所)
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活细胞内生物大分子易位对于维持细胞正常功能起到至关重要的作用。然而,亚细胞结构如何影响大分子动力学是未知的。另外在细胞层次上,细胞会发生爬行,凋亡等行为,在这些过程中活细胞内大分子动力学有何意义也是未知的。利用单粒子荧光追踪技术,我们探究了量子点在活细胞内扩散、内吞囊泡的主动运输过程、细胞爬行过程中角质细胞伪足内扩散与细胞运动行为的联系以及细胞凋亡过程中染色质动力学和细胞核形变过程的联系。主要取得了以下四个方面的进展:细胞内扩散是各种分子在细胞质中运输的关键方式,并介导了许多重要的细胞过程。胞内扩散动力学受到细胞质异质性的影响。分子在细胞质中三维扩散的真实行为尚不清楚。在这里,我们建立了三维单粒子跟踪(single-particle tracking,SPT)显微系统,研究了量子点(quantum dots,QDs)在贴壁A549细胞中的三维扩散。值得注意的是,我们发现量子点在细胞内的扩散是准二维的,也就是轴向(z方向)运动严重受限。进一步的研究表明,虽然破坏内质网降低了扩散速率、略微缓解了轴向扩散的约束,但是细胞骨架组分或内质网(ER)的破坏不会改变贴壁细胞内准二维扩散的运动模式。因此,我们认为准二维扩散是贴壁细胞内固有的运输行为,这归因于贴壁细胞中复杂的细胞结构。本研究增加了对细胞质物理性质的理解。活细胞内囊泡转运对于生物分子的运输至关重要,这一过程不同于前面研究的扩散运动,它不仅受到复杂细胞结构的影响,还受到细胞内主动驱动力的调节。细胞中囊泡运输的真实3D特征仍不清楚,尤其是时空动力学及其调节机制。在这里,我们通过3D单粒子跟踪(SPT),系统研究了内吞囊泡的胞内运输动力学物理特性。在时间上,我们观察到胞内3D运输在短于0.1 s的时间尺度上显示出热扰动主导的各向同性受约束运动,而在长于0.1 s的时间尺度上转变为主动过程主导的准2D运动。在空间上,横向运动显示出从细胞外围到细胞核周区域的异质性,然而轴向运动在整个细胞中是均匀的。我们进一步证实,基于微管的定向运动导致囊泡运输在长时间尺度下的各向异性和空间上的横向异质性,肌动蛋白丝对囊泡的影响主要是施加各向同性约束。特别是,在囊泡内部,我们首次观察到,当细胞中不存在微管时,内吞荧光颗粒可能会在其内膜上进行扩散运动。这表明,在细胞内主动转运过程中,内吞货物会通过与外部微管的物理连接固定在囊泡的内膜上。细胞迁移在伤口愈合、肿瘤发生和转移、胚胎发育等生命过程中起到了重要的作用,需要在时间和空间上协调众多细胞内分子和亚细胞结构来完成这一生命过程。然而,细胞如何协调这些复杂因素以有效控制迁移行为尚不清楚。在这里,通过探索细胞内分子扩散和与之耦合的三维片状伪足(lamellipodium)结构,我们发现角质细胞利用两种不同迁移模式来调节速度可逆性的对称破缺机制。与正常移动的具有扁平片状伪足且内部均匀全局扩散的细胞相比,我们发现速度降低的细胞,其伪足发生了前部膨胀而后部压缩的结构转变,其中大分子从后部挤出并集中在前部片状伪足中,从而减少了分子扩散速率并且扩散运动只发生在前端。与之类似,伪足内许多极其重要的处于扩散状态的大分子(如肌动蛋白亚基)也发生类似的分层相分离,导致片状伪足前部肌动蛋白亚基的局域循环,这可能是减慢整体肌动蛋白突出速率和细胞迁移的原因。我们进一步证明,当细胞速度增加时,这种迁移模式可以逆转为正常移动模式。此外,在转动细胞中发现了类似的细胞内扩散和板状伪足结构的左右对称性破缺。这些发现揭示了细胞迁移中细胞内扩散动力学和片状伪足结构之间时空协调的新调控机制。细胞核内染色质复制和转录过程伴随染色质结构的改变。细胞核的形态在相关过程中也可能发生变化。在染色质状态发生变化的过程中,染色质动力学如何改变以及这将如何影响细胞核的形变仍是未知的。在这里,我们对端粒和组蛋白H2B进行荧光标记,然后通过追踪端粒运动和细胞核形态变化,我们探究了凋亡过程中染色质动力学和细胞核形变过程。我们发现在药物诱导细胞凋亡过程中,染色质运动加快,细胞核发生内陷。进一步,通过时间序列分析,发现染色质运动加快早于细胞核形态变化的发生。随后,通过caspase抑制剂z VAD分别与Cis(cisplatin)和CPT(Camptothecin)联合使用,发现通过CPT引发DNA断裂会导致染色质运动加快,引发异常形态细胞核产生。另外,发现染色质运动加快是由于染色质状态改变导致的,而不是由于Lamin A蛋白被破坏导致的。最后,通过提高异染色质比例可抑制染色质运动加快,抑制细胞核内陷的产生。这一研究为通过调控染色质状态而改变细胞核内动力学,保护细胞核形态,抑制凋亡进程或肿瘤转移进程提供了新思路。
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