论文部分内容阅读
目的：建立曲马多血浆样品分析方法，考察曲马多在汉族、蒙族、朝鲜族、回族、维吾尔族健康受试者体内的药动学，比较和分析曲马多在不同民族、不同性别健康受试者体内的药动学，并以5个民族的血药浓度数据为基础考察曲马多群体药动学，从而为临床和战伤救治能安全、有效、合理的应用本品提供指导和帮助。方法：以高效液相色谱-荧光检测法为检测手段，建立提取方法为液-液萃取法，液相色谱条件为流动相：磷酸二氢钠缓冲液(0．04 mol·L-1，pH=3．5)：乙腈=77：23（V／V），流速：1．0 mL／min，激发波长：275 nm，发射波长：302nm的曲马多血浆样品分析方法。各民族血样采集方法均为健康受试者10名（男性5名，女性5名），在禁食状态下单剂量口服曲马多胶囊（相当于曲马多100 mg），采血时程为36小时。按照所建立的分析方法测定曲马多在汉族、蒙族、朝鲜族、回族、维吾尔族健康受试者体内的血药浓度，在药动学参数处理中，峰浓度Cmax、达峰时间tmax采用实测值，AUC0-36h用梯形法计算，t1／2用公式t1／2=0．693／Ke计算，余下参数由DAS2．0药动学软件得出。通过用SPSS 11．5进行单因素方差分析（ANOVA）和Kruskal-Wallis秩和检验来考察不同民族和性别之间的差异是否有统计学意义。群体药物动力学的研究方法采用非线性混合效应模型法（nonlinear mixed effect model，NONMEM）。结果：分析方法的线性范围为5～1000 ng／mL，日内RSD<4．6％（n=5），日间RSD<7．7％（n=5），方法回收率为96．4％～105．7％（n=5），提取回收率为80．6％～85．2％（n=5）。汉族健康受试者体内主要药代动力学参数为：tmax为2．40±0．74 h，Cmax为401．36±78μg·L-1，t1／2为6．24±1．03 h，Vd为210．87±36．45 L，CL为24．26±6．76 L·h-1，AUC0-36为4297．11±1261．08μg·h·L-1，AUC0-∞为4456．08±1318．81μg·h·L-1。蒙古族健康受试者体内主要药代动力学参数为：tmax为1．95±0．35 h，Cmax为421．35±81．43μg·L-1，t1／2为6．34±1．20h，Vd为203．58±31．71 L，CL为23．22±6．15 L·h-1，AUC0-36为4465．32±1250．75μg·h·L-1，AUC0-∞为4646．57±1316．92μg·h·L-1。朝鲜族健康受试者体内的主要药代动力学参数为：tmax为2．00±0．87 h，Cmax为418．90±45．57μg·L-1，t1／2为6．15±1．59 h，Vd为223．48±30．82L，CL为27．51±10．23 L·h-1，AUC0-36为3952．91±1322．02μg·h·L-1，AUC0-∞为4113．74±1466．23μg·h·L-1。曲马多在回族健康受试者体内的主要药代动力学参数为：tmax为2．55±0．69 h，Cmax为309．18±51．78μg·L-1，t1／2为6．75±0．96 h，Vd为278．73±50．24L，CL为29．41±7．96L·h-1，AUC0-36为3483．19±758．1μg·h·-1，AUC0-∞为3612．95±818．19μg·h·L-1。曲马多在维吾尔族健康受试者体内的主要药代动力学参数为：tmax为2．60±0．54 h，Cmax为350．56±43．54μg·L-1，t1／2为7．14±1．79 h，Vd为251．69±69．40 L，CL为25．56±8．17 L·h-1，AUC0-36为4111．64±1267．42μg·h·L-1，AUC0-∞为4368．51±1521．19μg·h·L-1。结论：所建立的分析方法适合于测定血浆样品中的曲马多；药动学结果显示五个民族受试者单剂量口服盐酸曲马多后的AUC0-t，AUC0-∞，Cl个体差异较大；统计学结果显示汉族、蒙族、朝鲜族、维吾尔族受试者单剂量口服曲马多后的药动学参数的差别无统计学意义，但是回族组与其他民族组的Vd，Cmax在统计学上具有显著性差异（p<0．05）；Kruskal-Wallis秩和检验结果显示五个民族健康受试者的药动学参数tmax和t1/2的差别无统计学意义；曲马多群体药动学最终模型回归方程为：CL=28．8×θ1race×eη1（L／h）；V=238×eη2（L）；Ka=1．84×θ2race×eη3（／h）；曲马多单剂量口服曲马多后在人体内的药物动力学过程符合一室血管外给药隔室模型，影响其群体药物动力学的因素主要有种族对清除率CL和种族对吸收速率常数Ka的影响。