有机荧光分子探针的开发及在阿尔茨海默症上的应用研究

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阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)作为一种常见的神经退行性疾病,严重威胁着老年人群的健康,给社会和经济带来了沉重的负担。人们关于阿尔茨海默症的研究已经有一百多年了,但仍无法取得良好的治疗效果。目前,大多数关于阿尔茨海默症的研究主要是针对β-淀粉样蛋白(Aβ)和Tau蛋白而展开。这两种蛋白在大脑中的异常积累是造成神经破坏,引起神经死亡的重要原因之一。因此,针对这两种蛋白的检测仍然是目前研究阿尔茨海默症的重要方向之一。众所周知,荧光检测方法具有操作简便、成本低、无辐射等优点。因此,本论文主要基于苯并噻唑、甲氧基喹啉和BODIPY等结构设计并合成了多个有机荧光分子探针用于Aβ和Tau蛋白的荧光检测。主要工作如下:第一个工作基于苯并噻唑结构设计合成了荧光探针WBQ-1和WBQ-5,用于Aβ40聚集体的检测。探针WBQ-1对Aβ40聚集体表现出了良好的特异性和亲和力(λem=480 nm,Kd=3.472μM),能够在溶液中实现对Aβ40聚集体的选择性检测。但其较短的荧光发射波长难以进一步应用于生物成像,因此对其进行了改良,设计合成了探针WBQ-5,该探针实现了荧光波长(λem=585 nm)和结合力(Kd=1.531μM)等性能的全面提升。为了能够更进一步的开发具备高灵敏度、长发射波长、高量子效率以及高信噪比等各种优异性能的探针,我们开展了第二个工作,本工作基于甲氧基喹啉盐结构设计合成了用于检测Aβ40聚集体的探针A-1以及C-1。探针A-1表现出较高的结合力(Kd=1.013μM),而探针C-1则具有更好的荧光发射波长(λem=640nm)和更高的信噪比。这些特性能够使分子探针更进一步的延伸到生物组织上的良好成像和应用前景。除Aβ40聚集体之外,Aβ42聚集体具有更强的疏水性和更高的神经毒性,因此对于Aβ42聚集体的检测具有更高的难度并且更为重要。第三个工作是基于荧光BODIPY结构设计合成用于检测Aβ42聚集体的探针分子BQ-2(λem=520nm,Kd=2.376μM)。该探针的特点是具有良好的生物相容性,大斯托克斯位移(200 nm),并且具有进一步用于Aβ斑块荧光染色标定的潜力,尤其是在AD后期的检测和诊断中能够发挥重要作用。Tau蛋白作为AD另一种病理性标志物,在AD的发病进程中也发挥着重要作用。并且越来越多的研究证实Tau蛋白与AD发病之间有更强的相关性。但Tau蛋白的结构相对更加复杂,对它的检测就变得更加困难。基于此,我们开展了第四部分的工作,该工作设计合成了用于检测Tau蛋白的荧光探针TY-67,该探针对Tau蛋白中的一段关键短肽VQIVYK做出了良好的荧光响应(λem=310nm),能够对VQIVYK实现溶液中的选择性检测。本文设计的几个探针具有简单易制备,成本低廉,与目标蛋白结合性良好,荧光性能优异等特点,具有能够应用于AD中生物组织成像的巨大潜力,进一步为用于AD检测上的荧光探针的发展做出了积累以及提供了一定的经验。
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