阿尔茨海默病(AD)又称老年痴呆症,它是一种渐进性的神经退行性疾病,近年来,在老年人中的发病率越来越高。其主要的临床症状为认知功能障碍、记忆力减退和行为异常,典型的病理特征为病人脑内形成的老年斑和tau蛋白神经元纤维缠结。其发病机理十分复杂,病因有待进一步确定。研究发现,p-淀粉样蛋白是老年斑的主要成分,它是其前体蛋白APP经p-分泌酶和γ-分泌酶剪切而生成的由39-43个氨基酸组成的多肽,在病理条件下会由单体自动聚集成寡聚体、原纤维,最后形成成熟的纤维。最近研究表明,可溶性的寡聚体具有较强的毒性,能够导致神经元死亡,而生理条件下产生的β-淀粉样蛋白单体是没有神经毒性的。因此,p-淀粉样蛋白聚集体不仅可以作为疾病治疗的目标物,同时还可以作为疾病诊断的标志物,关于p-淀粉样蛋白聚集体的分析检测和抑制研究对阿尔茨海默病的诊断和治疗具有重大意义。基于以上的研究背景,在本论文的工作中,我们构建了基于氧化石墨烯的适体传感器实现了对p-淀粉样蛋白寡聚体的识别检测,并且合成了可产生活性氧的载药聚合物纳米粒子和一种功能化的金纳米簇,用于对p-淀粉样蛋白聚集体的降解和抑制研究,为AD病的诊断和治疗提供了新方法。论文的具体内容如下：第一章绪论本章首先介绍了阿尔茨海默病的研究进展及其与p-淀粉样蛋白的关系,p。淀粉样蛋白的检测、降解和抑制方法。而后,阐述了基于核酸适配体构建的蛋白分析检测方法,随后介绍了工作中用到的几种纳米材料,石墨烯、胶束和金属纳米簇及其应用,最后就本论文研究工作的目的和意义作了表述。第二章基于氧化石墨烯的适体传感器对Ap寡聚体的分析检测研究本工作利用Aβ寡聚体与核酸适配体特异性结合的特点构建的基于氧化石墨烯的适体传感器,实现了对Ap寡聚体的识别和Ap聚集过程的监测。首先,选用的核酸适配体能与Aβ寡聚体特异性结合,适配体的一端修饰有荧光素(FAM)。不存在Aβ寡聚体时,核酸适配体与氧化石墨烯由于π-π堆叠作用相互结合,FAM与氧化石墨烯之间发生荧光共振能量转移,荧光淬灭；当加入Aβ寡聚体时,Ap寡聚体与核酸适配体的结合使得适配体脱离氧化石墨烯表面,FAM荧光恢复。因此,可通过荧光淬灭／恢复机制来有效的识别Ap寡聚体和监测Ap聚集过程,并且实现Aβ抑制剂的筛选。第三章载有丹参酮的光动力胶束降解Ap聚集体及抑制Ap聚集的研究本工作我们根据活性氧(ROS)可降解Aβ聚集体的特性,将在光照下可产生活性氧的光敏剂二氢卟吩e6(Ce6)接到两亲性分子单甲氧基聚乙二醇-聚甲基丙烯酸二异丙氨基乙酯(PEG-b-PDPA)的疏水端形成PEG-b-PDPA-Ce6。PEG是亲水端,PDPA-Ce6是疏水端,当聚合物加入到水相中时可自动组装成外部亲水、内部疏水的水溶性Ce6胶束。Ce6是一种光敏剂,在近红外光的照射下可产生ROS,因此可利用Ce6胶束实现对Aβ聚集体的光控降解。丹参酮I(TAS)是一种可降解Ap聚集体、抑制Ap单体聚集的疏水性小分子。在Ce6胶束形成过程中,加入疏水性小分子TAS,由于疏水作用,TAS就会包裹进胶束内部,形成TAS-Ce6胶束。在胶束与Aβ聚集体共同培育时,通过渗透扩散释放出的TAS能够降解Ap聚集体,从而增强Ap聚集体的降解效果。此外,释放的TAS还能抑制Ap单体的聚集。因此TAS-Ce6胶束实现了从降解已形成的聚集体和抑制Aβ单体的聚集两个方面减少有毒性的Ap聚集体。第四章功能化金纳米簇的合成及对p-淀粉样蛋白纤维化影响的研究本工作中我们合成了一种多肽修饰的功能化金纳米簇,通过浓度的调节,既可以促进Ap的快速纤维化又可以抑制Ap的纤维化。首先,设计了一条由片段A、片段B和片段C组成的多肽链,片段A是Aβ氨基酸链中的一段,包含疏水区LVFFA,能通过疏水作用与Ap相互结合；片段C由三个氨基酸半胱氨酸-半胱氨酸-酪氨酸(CCY)组成,其中酪氨酸Y在碱性条件下可将Au3+还原成金原子,同时半胱氨酸C中的巯基与金原子结合；片段B将片段A和片段C连接在一起。此多肽链在碱性下能合成功能化的金纳米簇。将金簇与Aβ单体共同培育,实验结果表明,金簇在低浓度下起到成核的作用,促进Ap的快速纤维化,使Aβ单体在较短的时间内形成成熟的纤维；而在较高的浓度下,金簇表面的片段A与Ap单体通过疏水作用相互结合,阻碍了单体间的聚集,从而抑制了Aβ单体的纤维化。