【摘 要】
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目的:文献指出从1930年至今,肺癌发病率逐年增长,肺癌患者死亡率明显增加,最新报道的全球肺癌5年生存率仅为21%。截至2020年,肺癌是世界上最常见的癌症之一,仅次于乳腺癌;而且肺癌患者的死亡率为所有恶性肿瘤之首。目前肺癌的主要治疗手段包括手术辅以放化疗、免疫治疗和分子靶向治疗,虽然治疗方法在不断更进,但肺癌患者预后未能得到良好改善。临床上迫切需要有效的新型肺癌治疗策略。目前已有大量实验研究表明
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目的:文献指出从1930年至今,肺癌发病率逐年增长,肺癌患者死亡率明显增加,最新报道的全球肺癌5年生存率仅为21%。截至2020年,肺癌是世界上最常见的癌症之一,仅次于乳腺癌;而且肺癌患者的死亡率为所有恶性肿瘤之首。目前肺癌的主要治疗手段包括手术辅以放化疗、免疫治疗和分子靶向治疗,虽然治疗方法在不断更进,但肺癌患者预后未能得到良好改善。临床上迫切需要有效的新型肺癌治疗策略。目前已有大量实验研究表明,金配合物（特别是金诺芬）作为一种具有抗肿瘤前景的配合物,在体内和体外实验中均具有显著的抗肿瘤作用。方法:依据金诺芬的化学结构,合成一类新型膦-金（Ⅰ）-硫类配合物,通过一系列细胞实验和动物肿瘤异体种植实验检测新型配合物的抗肿瘤效果及发挥作用的潜在机制。结果:在细胞实验中,通过CCK-8和平板克隆实验检测配合物对三种肺癌细胞系（PC9、A549和H1299）有明显的抑制生长的作用,流式分析结果显示新型配合物可诱导肺癌细胞的凋亡,进一步通过Transwell实验验证其可抑制肺癌细胞迁移。膦-金（Ⅰ）-硫类配合物显著抑制硫氧还蛋白还原酶（Trx R）的活性,导致细胞内活性氧明显增加,损坏细胞内线粒体的结构和功能,促使细胞凋亡。另一方面膦-金（Ⅰ）-硫类配合物抑制肿瘤细胞中脂质的从头合成关键酶（固醇调节元件结合转录因子1（SREBF1）、脂肪酸合酶（FASN）和三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶（ACLY））,阻断了内源性脂质脂肪酸和磷脂合成,导致细胞内脂质储存降低,无法提供充足的能量供应和物资结构支持,从而诱导细胞凋亡。在裸鼠皮下荷瘤实验中,发现腹腔给与膦-金（Ⅰ）-硫类配合物的小鼠组,肿瘤生长缓慢且最终成瘤大小及重量均低于对照组,并且给与膦-金（Ⅰ）-硫类配合物治疗的小鼠组所荷肿瘤内脂肪酸和磷脂含量明显降低,相关脂质从头合成关键酶的表达均低于对照组。结论:本研究提供一类膦-金（Ⅰ）-硫类配合物的合成方法,并对新型膦-金（Ⅰ）-硫类配合物进行了体外抗肿瘤实验。结果表明其具有明显的抑制肿瘤效果。新型膦-金（Ⅰ）-硫类配合物显著抑制Trx R的活性,内部ROS激增,同时破坏了线粒体的正常物理结构和生理功能,进一步抑制脂滴储存,最终导致肺癌细胞死亡。新型膦-金（Ⅰ）-硫类配合物也显著抑制参与脂质从头合成的关键酶,包括SREBF1、FASN和ACLY,从而减少内源性脂肪酸和磷脂的合成。两种途径都抑制了脂滴的储存并最终诱导了肺癌细胞的凋亡。
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