目的:近年来,国际多中心临床试验已经成为全球药物研发中广泛使用的试验设计方法。国际多中心临床试验有两个主要目的:一是评价试验药物的总体疗效;二是将总体结果推及到MRCT内的区域。由于区域间的差异给总体结果的解释及将结果推及到其他区域带来了困难,而FDA、EMA等国际机构尚未给出明确的评价各区域结果与总体结果间一致性的方法。近年来众多学者对一致性评价方法进行了广泛地探索,但是这些一致性评价方法大都针对优效性试验,而未考虑非劣效MRCT中结果的一致性评价,且传统的一致性评价方法忽略了目标参数的不确定性。因此本文的目的,一是探讨非劣效国际多中心临床试验中的一致性评价方法,为设计非劣效国际多中心临床试验提供参考;二是从贝叶斯统计的角度提出一致性评价方法,评价优效性国际多中心临床试验中目标区域结果和总体结果间的一致性。方法:首先,参考优效性试验中常见的一致性评价方法,提出了4种用于非劣效国际多中心临床试验的一致性评价方法;并采用蒙特卡罗模拟非劣效临床数据,对连续性结局变量和二分类结局变量分别设置了四种模拟情景,在各模拟情景中,比较不同参数变化对一致性概率的影响。其次,在贝叶斯方法中应用加权Z检验评价目标区域结果与总体结果间的一致性。使用折扣因子调整权重计算方法,使权重具有更加实际的意义;提出使用模拟来拟合折扣因子先验分布的方法;采用贝叶斯一致性指数评价目标区域结果与总体结果间的一致性。在贝叶斯方法中,也使用蒙特卡罗方法模拟优效性临床数据,对连续性结局变量设置四种模拟情景,比较各模拟情景中各参数变化对检验效能或错判率的影响。比较本文提出的贝叶斯方法与混合先验模型评价一致性时的表现。结果:(1)四种非劣效试验一致性评价方法的表现:应用方法一进行一致性评价,检验水准、目标区域受试者比例、设定的处理效应增大,会使一致性概率增大。应用方法二和方法三进行一致性评价,目标区域受试者比例、设定的处理效应增大、界值减小,会使一致性概率增大。方法二与方法三构建公式相似,各参数取值相同时,应用两种方法得到的一致性概率相差较小,目标区域设定的处理效应小于0时,应用方法二得到的一致性概率稍微大于应用方法三得到的一致性概率,而当目标区域设定的处理效应大于0时,方法二得到的一致性概率稍微小于应用方法三得到的一致性概率。应用方法四进行一致性评价,目标区域受试者比例较小时,一致性概率随着目标区域处理效应的增大而增加;目标区域受试者比例较大时,一致性概率随着目标区域处理效应的增大呈现先增大后减小的趋势;随着中心数增加,一致性概率减小。(2)应用贝叶斯方法评价目标区域疗效与MRCT总疗效时,借用非目标区域信息能够显著提高检验效能。折扣因子的先验设定为无信息先验时,加权Z检验平均借用50%非目标区域信息;而折扣因子先验设定为拟合先验时,加权Z检验根据目标区域和非目标区域间数据一致性程度自适应地借用非目标区域信息:目标区域处理效应与非目标区域处理效应差异较大时,折扣因子后验分布均值接近于0,非目标区域Z统计量权重较小;两区域处理效应差值较小时,折扣因子后验分布均值接近于1,非目标区域Z统计量权重较大。使用拟合先验分布且选择合适的界值时,贝叶斯方法能够将错判率控制在5%以下。与混合先验模型进行比较发现,本文贝叶斯方法能够得到与混合先验模型相同的结果。结论:在非劣效试验设计阶段,四种方法均可提供有用的参考,四种方法有各自的优缺点,可依据具体情况选择合适的方法。应用方法一时,在当地区域监管机构的允许范围内,推荐使用较大的检验水准以获得较高的检验效能。方法二中,将MRCT处理效应假定为0,但实际情况下,总处理效应往往未知,故可用MRCT处理效应估计值代替,即方法三。方法三操作性强,且模拟试验显示,一致性概率相同时,方法三比方法二需要的样本量略少,评价标准越严格,这种趋势越为明显。应用方法四时,应尽量减小各区域间样本量比例的差异以提高检验效能。应用贝叶斯方法评价目标区域疗效与MRCT总疗效一致性时,由于拟合先验可根据目标区域和非目标区域间数据一致性程度自适应地借用非目标区域信息,模拟试验显示,目标区域疗效与总疗效差异较小时,本文提出的贝叶斯方法能够借用较大比例非目标区域信息,提高检验效能;目标区域疗效与总疗效差异较大时,本文提出的贝叶斯方法借用较小比例非目标区域信息,亦能够控制错判率。故推荐使用拟合先验作为折扣因子的先验分布进行分析。