【摘 要】
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目的:银屑病是一种以鳞屑性红斑或斑块为主要临床表现的慢性复发性自身免疫性皮肤病,病理表现主要为:炎细胞浸润和角质形成细胞过度增殖,从而使得表皮增生异常,约占全球人口的2%-5%,且患者的心理和生活均受到严重影响。目前其病因及发病机制未完全阐明,但越来越多的证据表明MAPK信号通路在角质形成细胞增殖、分化及细胞因子的调控中发挥着关键作用。MAPK家族包括细胞外信号调节激酶（ERK）,c-Jun N末
【基金项目】
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国家自然科学基金（No.81673055,81402595）；
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目的:银屑病是一种以鳞屑性红斑或斑块为主要临床表现的慢性复发性自身免疫性皮肤病,病理表现主要为:炎细胞浸润和角质形成细胞过度增殖,从而使得表皮增生异常,约占全球人口的2%-5%,且患者的心理和生活均受到严重影响。目前其病因及发病机制未完全阐明,但越来越多的证据表明MAPK信号通路在角质形成细胞增殖、分化及细胞因子的调控中发挥着关键作用。MAPK家族包括细胞外信号调节激酶（ERK）,c-Jun N末端激酶（JNK）和p38,其中p38 MAPK信号通路与炎症的发生发展及维持最为密切。据报道,MAPK信号通路被激活后,下游促炎细胞因子如白介素-6（IL-6）、白介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）表达量增多,进一步增加银屑病患者皮损的严重程度。紫草素,中国传统中药“紫草”的有效成分,有抗炎、抗氧化以及抗肿瘤等特性。据报道,紫草素可能通过作用于MAPK信号通路下调炎症因子的表达从而减轻D-半乳糖诱导的神经炎症。我们前期研究发现紫草素可以通过逆转JAK/STAT3通路活化,抑制角质形成细胞增殖、诱导细胞凋亡,以此来治疗银屑病。但目前尚无研究证明紫草素是否可能通过MAPK信号通路治疗银屑病。因此,我们通过咪喹莫特建立银屑病样小鼠模型,从p38 MAPK信号通路角度探索紫草素对银屑病的可能治疗作用及机制。研究方法:将6～8周BALB/c雄性小鼠随机分为五组:空白对照组、咪喹莫特模型组、紫草素低、中、高剂量组。剃除面积约2×3cm的背部毛发,处理组外用咪喹莫特乳膏,对照组予凡士林。将各组药物溶于食用油,对照组和模型组予基质油（含5%DMSO的食用油1mg/kg/d）,灌胃给药。连续7天,记录小鼠体重变化,采用银屑病皮损面积和严重程度指数（Psoriasis area and severity index,PASI）评分观察并记录小鼠背部皮损动态变化。治疗第8天取材,苏木精-伊红（Hematoxylin and eosin staining,HE）染色观察皮损组织形态学变化及炎细胞浸润程度。Western Blot和免疫组化检测皮损中p38和p38磷酸化蛋白表达情况;实时荧光定量PCR（Quantitative Realtime polymerase chain reaction,qRT-PCR）检测各组小鼠IL-6、IL-1β和TNF-α的mRNA表达水平。结果:1、对照组小鼠体重无明显变化,模型组和紫草素治疗组小鼠体重明显减轻,且紫草素治疗组小鼠体重下降幅度低于模型组（P<0.05或0.01）。2、紫草素明显改善小鼠银屑病样皮损表现,且表现出剂量依赖关系;紫草素治疗组小鼠表皮厚度及炎细胞浸润程度均大于空白组,小于模型组（P<0.01）,但紫草素中、高剂量组小鼠表皮厚度和炎细胞浸润程度无显著差异（P>0.05）。3、Western Blot和免疫组化法均证明紫草素治疗组小鼠皮损中p-p38表达水平较模型组明显降低（P<0.01或0.001）。4、qRT-PCR结果显示,模型组IL-6、IL-1β和TNF-α的mRNA表达水平明显升高,紫草素治疗组明显下降,且紫草素低、中、高剂量组炎症因子mRNA的表达水平逐渐降低（P<0.01或0.001）。结论:紫草素在咪喹莫特诱导的银屑病样小鼠模型中表现出较好的抗银屑病样活性,其作用机制可能与抑制p38 MAPK信号通路,减少下游炎症因子IL-6、IL-1β和TNF-α释放有关。
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