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背景与目的弥漫大B细胞淋巴瘤（Diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL）发病率较高,起病年龄、临床特征、免疫组化表型和患者预后呈现出高度异质性。R-CHOP方案的广泛应用大大提高了 DLBCL患者的生存率,然而仍有约1/3的患者难以通过常规治疗达到缓解,预后生存较差。双表达淋巴瘤（Double-expresser lymphoma,DEL）是 DLBCL 的高危亚型,约占 DLBCL 的 19%-34%。DEL 患者通常年龄较大,确诊时多为晚期,易结外侵犯,预后较差。由于DEL患者接受一线R-CHOP方案治疗后,缓解率较低,为了进一步提高DEL患者的治愈率,既往多项研究探索了在一线治疗方案中加入新药或使用高强度化疗方案。虽然高强度方案提高了患者的缓解率,但会导致较重的毒性反应。Bcl-2蛋白表达在DLBCL患者发生率较高,可与Myc表达产生协同作用,Myc/Bcl-2表达是DLBCL的不良预后因素,然而关于Bcl-6表达对DLBCL患者预后影响的研究较少。为筛选对R-CHOP治疗反应较好的人群和不良预后因素,本研究探讨了Bcl-6表达对DEL患者生存的影响,并进行了相关预后分析,以期指导DEL患者治疗方案的选择。材料和方法1.本研究收集了于2016年9月至2021年6月就诊于郑州大学第一附属医院肿瘤科,病理确诊为Myc+和Bcl-2+的初治DLBCL患者,以Bcl-6≥30%为界,分为 Bcl-6+DEL 组和 Bcl-6-DEL 组。2.回顾性收集了患者的临床病理资料,包括年龄、性别、IPI评分、ECOG评分、Ann Arbor分期、LDH和Ki-67等。通过分析患者的一般资料,探索影响DEL患者的预后因素。3.排除中枢侵犯患者、非R-CHOP方案治疗的DEL患者,纳入269例符合标准的患者,其中Bcl-6-DEL组患者89例,Bcl-6+DEL组180例。统计学方法采用SPSS 22.0和R-project软件进行统计分析。分类变量比较采用卡方检验,预后因素分析采用cox比例风险回归模型,并绘制森林图。应用Kaplan-Meier法进行生存分析,并行log-rank检验比较两组OS和PFS的差异,绘制生存曲线。所有p值均为双侧,p＜0.05被认为差异有统计学意义。结果1.本研究共纳入了 269例DEL患者,中位年龄为58岁,全组患者中男性、年龄≥60岁、Ⅲ/Ⅳ期、LDH正常、低IPI评分（0-2分）、ECOG评分≤2分、Ki-67＞70%、non-GCB型的患者比例较高。2.269例DEL患者中,Bcl-6-DEL组患者89例和Bcl-6+DEL组患者180例,Bcl-6-DEL组女性患者比例明显高于Bcl-6+DEL组（χ2=4.306,p=0.038）。Bcl-6-DEL组年龄＜60岁的患者比例高于Bcl-6+DEL组（χ2=3.943,p=0.047）。两组在分期、LDH、IPI评分、ECOG评分、Ki-67和细胞起源上无统计学差异。3.269例DEL患者近期疗效达CR、PR、SD、PD的分别为147例（54.6%）、90 例（33.5%）、14 例（5.2%）和 18 例（6.7%）,达 ORR 的为 237 例（88.1%）。Bcl-6-DEL组患者达到CR、PR和ORR的比例较Bcl-6+DEL组患者低,达到PD的比例比Bcl-6+DEL组高,但统计学均无显著差异（CR:χ2=0.896,p=0.344;PR:χ2=0.269,p=0.604;ORR:χ2=0.466,p=0.495;PD:χ2=1.124,p=0.289）。4.中位随访时间是19.03个月,PD患者80例（29.7%）,其中Bcl-6-DEL组 32 例（36.0%）,Bcl-6+DEL 组 44 例（24.4%）;死亡 55 例（20.4%）,其中Bcl-6-DEL 组 24 例（27.0%）,Bcl-6+DEL 组 31 例（17.2%）。Bcl-6-DEL 组和Bcl-6+DEL组1年和2年PFS分别为81.3%比89.2%和53.8%比70.0%,1年和2年OS分别为91.3%比93.2%和68.0%比84.2%。截至随访日期时,Kaplan-Meier分析示,Bcl-6-DEL 组的 PFS 和 OS 均明显比 Bcl-6+DEL 组差（PFS:χ2=6.781,p=0.009;OS:χ2=8.956,p=0.003）。5.亚组分析显示,低IPI评分组和高IPI评分组1年和2年PFS分别为89.7%比83.3%和78.3%比51.1%,1年和2年OS分别为95.6%比88.9%和89.7%比70.1%。Kaplan-Meier分析示,低IPI评分组的PFS和OS均明显优于高IPI评分组（PFS:χ2=9.354,p=0.002;OS:χ2=21.488,p＜0.001）;在低 IPI 评分组中,Bcl-6-DEL患者和Bcl-6+DEL患者的PFS和OS无显著统计学差异（PFS:χ2=0.100,p=0.752;OS:χ2=0.725,p=0.394）;而在高 IPI 评分组,Bcl-6+DEL患者的 PFS 和 OS 均明显优于 Bcl-6-DEL 患者（PFS:χ2=20.457,p＜0.001;OS:χ2=25.564,p＜0.001）。6.单因素分析结果表明:Bcl-6表达、IPI评分、ECOG评分和分期是DEL患者PFS和OS的预后影响因素。多因素分析结果示:Bcl-6-DEL患者的PFS和OS 均比 Bcl-6+DEL 患者差（PFS:HR=0.432,95%CI:0.270-0.692,p＜0.001;OS:HR=0.325,95%CI:0.185-0.572,p＜0.001）。低 ECOG评分 DEL 患者的 PFS优于高 ECOG 评分患者（HR=1.847,95%CI:1.135-3.006,p=0.014）。低 IPI 评分DEL患者的OS明显好于高IPI评分DEL患者（HR=3.551,95%CI:1.779-7.086,p＜0.001）。结论1.DEL患者对一线R-CHOP治疗预后较差。2.Bcl-6+DEL组和Bcl-6-DEL组的近期疗效相当,而在远期疗效评价中,Bcl-6+DEL组患者预后明显优于Bcl-6-DEL组,这种优势主要体现在高IPI评分亚组中。3.Bcl-6表达、低ECOG评分和低IPI评分是DEL患者的良好预后因素。