【摘 要】
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目的:采用转录组测序（RNA sequencing,RNA-seq）技术获取川东北地区乳头状甲状腺癌（papillary thyroid cancer,PTC）转录组水平差异表达情况,初步探讨PTC的潜在分子发病机制及生物治疗靶点。方法:（1）收集川北医学院附属医院甲乳外科经病理明确诊断为甲状腺乳头状癌患者的手术组织样本（包括癌组织和癌旁正常甲状腺组织）及相关临床病理资料。（2）利用RNA-seq
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目的:采用转录组测序（RNA sequencing,RNA-seq）技术获取川东北地区乳头状甲状腺癌（papillary thyroid cancer,PTC）转录组水平差异表达情况,初步探讨PTC的潜在分子发病机制及生物治疗靶点。方法:（1）收集川北医学院附属医院甲乳外科经病理明确诊断为甲状腺乳头状癌患者的手术组织样本（包括癌组织和癌旁正常甲状腺组织）及相关临床病理资料。（2）利用RNA-seq技术分析20例PTC肿瘤组织样本及5例癌旁正常甲状腺组织样本之间转录组水平差异表达情况,以获得差异表达基因及各基因表达水平差异情况;结合基因本体论（Gene Ontology,GO）注释、京都基因及基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG）通路富集分析探讨差异基因的功能。（3）分别筛选上、下调差异最显著的5个基因,采用实时定量聚合酶链反应（Real-time quantitative polymerase chain reaction,RT-qPCR）方法对32组PTC样本进行mRNA水平表达情况验证;同时利用GEPIA公共数据库验证该10个基因mRNA水平表达情况。（4）针对表达差异显著基因,利用STRING（Search Tool for the Retrieval of Interacting Genes）和Cytoscape软件进行模块分析构建蛋白-蛋白相互作用网络（Protein-protein interaction network,PPI）,筛选出最显著模块及关键基因。（5）采用RT-qPCR方法针对关键基因在乳头状甲状腺癌细胞系BCPAP及正常甲状腺细胞系Nthy-ori-3-1中表达情况进行验证;同时统计分析其与前期组织样本临床病理参数之间相关性,绘制出ROC曲线,结合癌症基因组图谱（TCGA）、癌症细胞系百科全书（CCLE）及Oncomine数据库对其进行生物信息分析,以预测其在PTC中的潜在预后价值。结果:（1）本研究共鉴定出3202个差异表达基因,其中表达上调基因1772个,表达下调基因1430个。（2）GO功能注释和KEGG通路分析表明,PTC中差异表达下调基因显著富集了 18条信号通路,差异表达上调基因显著富集了 83条信号通路,同时发现很多信号通路已被证实与肿瘤发生紧密相关。（3）RT-qPCR结果显示:5个上调显著基因及5个下调显著基因在32对PTC肿瘤组织与对应癌旁组织间mRNA表达水平均有明显差异,且差异具有统计学意义,与RNA-seq结果保持一致;公共数据库分析结果显示:与癌旁正常甲状腺组织相比,除PKD1L1基因在PTC癌组织中mRNA表达水平与其无显著差异,SLC34A2、SFTPB、TACSTD2、FN1、CHI3L1、MT1G、TPO、MT1H、TFF3 在 PTC 癌组织 mRNA 表达水平均具有显著差异。（4）通过构建PPI网络筛选出最显著的模块及关键基因FN1。（5）RT-qPCR结果显示FN1在PTC组织及乳头状甲状腺癌细胞系BCPAP中的表达均明显上调。本研究收集的52例PTC患者与临床病理参数的关系结果显示其表达水平在不同N分期的PTC患者中存在显著差异（p=0.004）,在不同年龄分层、不同性别、T分期、TNM分期中无显著差异。Spearman相关性分析结果显示FN1表达水平与N分期显著正相关（p=0.004,rs=0.5）,与年龄、性别、T分期、TNM分期无显著相关性。FN1的ROC曲线AUC值为0.916。来自公共数据库的FN1基因表达数据均证明FN1在PTC中呈过表达状态,FN1在甲状腺癌细胞系及多种肿瘤中表达增高,尤其在乳头状甲状腺癌中的表达水平较其他病理类型甲状腺癌更高。TCGA数据分析显示,FN1的异常表达与PTC的T分期、N分期、TNM分期（AJCC）及淋巴结数目显著正相关,与DNA甲基化显著负相关,与年龄、性别、M分期无显著相关性。FN1表达水平越高,PTC患者的无病生存期越差（p=0.026）。cBioPortal的数据显示,4%的PTC患者的FN1基因发生变异,主要表现为mRNA上调。结论:本研究探讨了川东北地区乳头状甲状腺癌全基因转录组水平的差异表达情况,获得了与PTC发病密切相关的大量潜在候选基因;并发现关键基因FN1的异常表达可能在PTC的发生、发展中发挥着重要作用,可做为PTC早期诊断及预后评估的重要分子标志物,为PTC的分子靶向治疗提供了新思路。
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