【摘 要】
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具有破膜活性的正电两亲性抗菌高分子（Antimicrobialpolymers,APs）在对抗耐药细菌表现出巨大的潜力。正电两亲性结构是其发挥高抗菌活性的关键,但也是造成对正常组织细胞强毒性的重要因素。本论文利用感染微环境偏酸性的特征,开发设计pH敏感两亲性平衡可调控的抗菌高分子（pH-sensitive amphiphilic balanced-tunable APs,pATAPs）,其在正常组
【基金项目】
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国家自然科学基金项目（U1801252）； 广州市科技计划项目（201804020060）； 广州市院士专家工作站（2020011505）； 广州市重点领域研发计划新材料重大科技专项（项目编号202007020002）；
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具有破膜活性的正电两亲性抗菌高分子（Antimicrobialpolymers,APs）在对抗耐药细菌表现出巨大的潜力。正电两亲性结构是其发挥高抗菌活性的关键,但也是造成对正常组织细胞强毒性的重要因素。本论文利用感染微环境偏酸性的特征,开发设计pH敏感两亲性平衡可调控的抗菌高分子（pH-sensitive amphiphilic balanced-tunable APs,pATAPs）,其在正常组织环境中呈低毒性的疏水构象,而在感染微酸环境中转变为具有高抗菌活性的正电两亲性结构。本论文的研究工作和主要结论分为以下三个部分:（1）将侧基为可质子化乙基哌啶基团（C6）和疏水烷基链丁基（Bu）的甲基丙烯酸酯单体通过可逆加成-断裂链转移聚合法共聚,制备得到pATAP（C628Bu9）。在正常生理pH（～7.40）条件下,C6呈疏水电中性,C628Bu9为疏水构象,对红细胞的毒性低;在酸性pH（5.00～6.50）条件下,多数的C6呈质子化态,C628Bu9为正电两亲性结构,显示高抗菌活性。（2）通过侧基为不同疏水烷基链和可质子化三级胺基团单体的共聚,制备得到系列pATAPs。其酸敏感选择性可通过分子链的疏水性进行调控,如疏水侧基单元比例、疏水烷基链的疏水性、三级胺基团的疏水性。pATAPs的性能与质子化程度（Protonation degree,PD）相关,其中,低PD的材料对红细胞毒性小;PD为50～95%时具有高抗菌活性,特别是PD为85±3%时显示最强杀菌活性。将优选的C628Bu9皮下注射到小鼠体内,组织学分析结果表明其对周围细胞的毒性很低;皮下脓肿原位感染模型治疗结果表明C628Bu9具有良好的抗菌活性,能够有效杀伤感染部位的大肠杆菌。（3）C628Bu9可以简便地涂敷在钛基植入体表面。制备得到的高分子涂层在pH7.4时呈疏水构象,可以稳定地附着在钛植入体表面,且对小鼠胚胎成纤维细胞（NIH3T3）的增殖无显著影响;该涂层具有酸敏感杀菌活性,能够有效杀伤皮下植入钛片表面的大肠杆菌,且对周围正常组织毒性低。本论文成功设计了感染酸性环境敏感的两亲性平衡可调控的抗菌高分子,并将其应用于植入体表面涂层,为抗菌高分子的设计提供了新思路,同时为钛植入体的抗感染治疗提供新策略。
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