【摘 要】
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背景和目的:前列腺癌（prostate cancer,PCa）是男性肿瘤中最常见的恶性肿瘤之一,也是癌症特异性死亡的第五大病因,给社会医疗资源带来沉重的负担。即使结合前列腺特异性抗原、临床分期和Gleason评分可对PCa进行风险分层,低危的PCa也仍有进展为高危PCa的可能,这限制了对PCa患者的全面管理。近年来,由于个体间基因组、转录组和蛋白组的普遍异质性被关注,肿瘤分子分型的提出为PCa的精
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背景和目的:前列腺癌（prostate cancer,PCa）是男性肿瘤中最常见的恶性肿瘤之一,也是癌症特异性死亡的第五大病因,给社会医疗资源带来沉重的负担。即使结合前列腺特异性抗原、临床分期和Gleason评分可对PCa进行风险分层,低危的PCa也仍有进展为高危PCa的可能,这限制了对PCa患者的全面管理。近年来,由于个体间基因组、转录组和蛋白组的普遍异质性被关注,肿瘤分子分型的提出为PCa的精准治疗和预后评估提供了新思路。但大多已构建的PCa分子分型仅关注一种或几种组学数据,或忽略了在不同遗传背景下的PCa患者存在基因组间异质性。因此,从多组学角度识别PCa特定的分子特征,构建PCa多组学新分子亚型,对临床具有重要意义。方法:本研究从TCGA-PRAD队列中收集有关m RNA表达、mi RNA表达、lnc RNA表达、DNA甲基化和体细胞突变的数据,通过使用十种前沿的聚类算法,分析并构建了PCa多组学分类（PCa multi-omics classification,PMOC）系统;并在GSE116918、GSE70770、MSKCC、GSE54460和安徽医科大学-患者队列（anhui medical university-patients cohort,AHMU-PC）中进一步验证。同时,通过单样本基因集富集分析（single-sample gene set enrichment analysis,ss GSEA）方法揭示了每个亚型的具体特征,以探究“PMOC”系统在PCa临床治疗和预后评估中的应用价值。结果:本研究确定了三个与无复发生存相关的PMOC亚型。与PMOC 1亚型和PMOC 3亚型相比,PMOC 2亚型中高Gleason评分（≥9分）患者占比最高（61.8%vs.23.0%vs.9.7%,P=0.012）,晚期病理T期（≥T3期）患者比例也相对更高（86.8%vs.54.9%vs.52.6%,P＜0.001）;PMOC 2亚型患者无复发生存期最短,即使调整了临床因素引起的混杂偏倚后,此型患者仍表现出最差的临床预后（所有队列中,P＜0.05）。进一步分析发现,PMOC 1亚型中,TNF-α、IL6/JAK/STAT3和IL2/STAT5信号通路被激活;PMOC 2亚型中,G2M检查点、E2F靶途径以及两种MYC靶途径和DNA修复通路明显被激活;PMOC 3亚型,除IL6/JAK/STAT3、IL2/STAT5、Notch和TNF-α信号通路被激活外,PI3K/AKT,缺氧,凋亡,血管生成,EMT,P53,hedgehog和Wntβ-连环蛋白信号传导通路也有较高活性。值得注意的是,三种亚型的肿瘤微环境中也存在多样性代谢途径和免疫细胞浸润差异。此外,在PMOC 2亚型中,基因突变的患者数量最多,总肿瘤突变负荷最高（TP53:23.6%,SPOP:18.7%,APC:5.7%,均高于PMOC1亚型和PMOC3亚型,且P＜0.05）。亚组分析结果显示,与Lum B/PMOC 1+3亚组相比,Lum B/PMOC 2亚组无复发生存期较短（P＜0.001）,该亚组患者还具有更高的抗炎免疫细胞、M2巨噬细胞、树突状细胞和滤泡辅助T细胞浸润。研究还发现PMOC 3亚型中AR转录因子调节网络被显著激活,此亚型患者对AR信号通路抑制剂（AR signaling inhibitor,ARSI）的治疗反应率最高,该结果也在真实世界队列中得到初步验证。结论:通过多组学数据和十种聚类算法的一致结果,本研究为前列癌患者确定了“PMOC”系统。PMOC 1亚型也称“肿瘤炎症亚型”,含有高水平的免疫检查点蛋白达和中度激活的免疫相关通路,此亚型患者更可能受益于免疫治疗;PMOC 2亚型也称“肿瘤激活亚型”,含有激活的细胞周期途径、激活的DNA修复途径、高基因突变率和染色体8q24.21区域拷贝数扩增改变,此亚型患者临床预后最差;PMOC 3亚型也称“肿瘤平衡亚型”,存在同时激活的致癌途径和促炎途径,此亚型患者无复发生存时间最长,且更可能受益于ARSI治疗。经验证,这种多组学共识分型系统不受限于PCa的种族异质性,不仅能够识别Lum B亚型中高风险人群,还对ARSI的临床应用具有指导意义。
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