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疾病的发生和发展与细胞命运密切相关,越来越多的治疗手段开始聚焦于通过改变细胞命运实现治疗目的。然而,细胞命运受细胞内多种因素影响,导致现有治疗手段难以通过调节体内单一参数实现细胞命运的定向改变,无法做到将不同疾病的治疗方法系统化。细胞命运改变的本质,是细胞内信号传输系统将外界刺激转化为内在的输入性信号,用于改变细胞的生命活动并最终决定细胞的生死存亡。钙离子(Ca2+)是细胞内第二信使之一,其细胞内浓度和分布的动态平衡状态被称为钙稳态,通过调节细胞内钙稳态可以使细胞命运向不同方向发展。钙稳态的维持与分布在细胞膜和细胞器表面的钙离子通道、钙泵、离子交换器和钙结合蛋白密切相关,且具有时空普遍性、区域差异性、动态可逆性和信号多样性。基于此,本论文聚焦于调节钙稳态实现细胞命运改变,设计制备了系列新型钙稳态调节器,系统研究了钙稳态调节器改变细胞命运用于多种疾病治疗的可行性与普适性。主要包括以下三个方面的研究工作:1:钙失衡逆转器抑制骨髓间充质干细胞凋亡用于缺血性脑卒中治疗的研究。骨髓间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cells,MSCs）疗法,是目前治疗缺血性脑卒最为有效的策略之一,但面临的困难在于病理环境缺血缺氧引发的活性氧（Reactive Oxygen Species,ROS）过量和Ca2+超载,严重降低了病理微环境中MSCs的存活率和分化特异性,而现有保护手段的疗效有限、功能单一,无法实现MSCs的有效保护以及后续缺血性脑卒中的高效治疗。基于钙稳态对MSCs细胞命运改变的决定作用以及钙稳态在细胞内的动态可逆性,本研究设计制备了基于MSCs内ROS清除和Ca2+调节功能的钙失衡逆转器（NPANs）,借助于聚多巴胺（Polydopamine,PDA）和阿仑膦酸钠（Alendronate,ALD）联合形成的Ca2+螯合位点,通过逆转MSCs的钙稳态失衡,实现了干细胞保护以及缺血性脑卒中的干细胞治疗效率提升。该策略可从以下两方面发挥MSCs保护的作用:（1）PDA表面存在的酚羟基（-OH）,具有ROS清除功能,可以消除缺血性脑卒中的复杂病理环境对MSCs的氧化应激诱导作用;（2）ALD可以螯合细胞内过量Ca2+,逆转MSCs的钙稳态,调控细胞命运由凋亡转为存活,从而实现MSCs高效保护和缺血性脑卒中治疗。体外和体内实验结果表明,NPANs可以逆转病患区域的病理性钙失衡环境,显著提升MSCs的存活率,实现对中脑动脉栓塞（Middle Cerebral Artery Occlusion,MCAO）大鼠的MSCs高效治疗,显著提升了MCAO大鼠脑区的血流供应。该研究策略克服了现有MSCs用于缺血性脑卒中治疗的局限性,有望为更广泛的干细胞治疗策略提供可借鉴的研究思路和普适性的治疗方法。2:钙失衡引发器控制肿瘤细胞凋亡用于肿瘤高效治疗的研究。钙稳态失衡作为肿瘤细胞凋亡的关键原因,已被广泛用于肿瘤治疗研究。已发展的基于钙失衡的肿瘤治疗策略,主要集中于外源性Ca2+引入,但存在心脑血管疾病诱发等多种风险,严重限制其进一步应用于临床研究。基于此,本研究聚焦于调控肿瘤细胞内源性Ca2+用于诱导钙失衡,设计制备了近红外光（NIR）控释一氧化氮（NO）激活的钙失衡引发器（UC-ZIF/BER）,其中,上转换发光纳米颗粒（UCNP）为内核,孔道内负载钙ATP泵抑制剂—小檗胺（Berbamine,BER）的ZIF-82为外壳。在NIR和肿瘤低p H病理微环境的双重激活下,引发器通过释放NO气体和BER分子,开启肿瘤细胞内质网表面的兰尼碱受体（Ryanodine Receptor,Ry R）钙离子通道,进而诱发内源性钙离子超载,调控肿瘤细胞命运由增殖转为凋亡,实现了肿瘤的高效杀伤。该策略中的钙失衡引发器UC-ZIF/BER通过响应NIR释放NO和BER,从以下两方面发挥其功能:（1）NO气体分子具备快速、高效的组织扩散渗透能力,可以渗透到肿瘤深层组织以及肿瘤细胞内,高效开启肿瘤细胞内质网表面的Ry R钙离子通道,导致内质网Ca2+流入细胞质,短时间内大幅提升肿瘤细胞内Ca2+浓度;（2）BER分子具备高效抑制钙ATP泵的Ca2+外排能力,可以通过增加细胞质内Ca2+的停留时间和积累量,提升钙稳态失衡诱导肿瘤细胞凋亡的能力,显著增强了肿瘤杀伤疗效。体外和体内实验结果表明,UC-ZIF/BER可以明显提升肿瘤细胞内Ca2+浓度,通过破坏线粒体呼吸链引发肿瘤细胞氧化应激,实现了肿瘤细胞命运由增殖向凋亡的转变,最终高效杀伤肿瘤组织。该研究基于钙稳态在不同细胞内调控细胞命运的共性机理,利用钙稳态失衡引发肿瘤细胞命运由增殖向凋亡的转变,实现了高效、安全的肿瘤治疗,为研发更广泛的肿瘤治疗新策略提供了借鉴性的研究思路。3:钙稳态重塑器阻断肿瘤-神经信号传递用于骨癌痛治疗的研究。目前骨癌痛的治疗面临很大的局限性,缺乏兼具治疗转移性骨肿瘤和抑制神经性骨癌痛双功能的药物,且现有止痛剂存在效果差、时间短、副作用大、易耐受成瘾等问题。骨癌痛的难治性源自于骨肿瘤与感觉神经的相互作用导致的钙稳态异常,若能切断骨肿瘤与神经之间信号交流,将可有效治疗骨肿瘤和抑制神经性骨癌痛。基于此,本研究设计制备了具有肿瘤-神经信号阻断功能的钙稳态重塑器（LAD）。LAD由镁铝层状双金属氢氧化物（Layered Double Hydroxide,LDH）构成,层内担载Trk A受体拮抗剂—AZ-23,外表面连接ALD靶向配体。材料可由ALD靶向骨肿瘤组织,通过响应骨肿瘤区的过量H+,分解释放AZ-23和Mg2+,可起到同时抑制痛觉敏化和肿瘤增殖的作用。该策略从以下三方面起到骨癌痛治疗功能:（1）LDH可消耗肿瘤区过量H+,抑制了TRPV1钙离子通道的激活,促使感觉神经由神经元兴奋性转为静息状态,即抑制了疼痛信号产生,也同时阻断了神经对肿瘤的钙串扰作用,可同时实现抑制疼痛和治疗肿瘤;（2）LAD释放的NGF/Trk A通路拮抗剂AZ-23,可以有效阻断肿瘤分泌的神经营养因子（Nerve Growth Factor,NGF）对神经纤维和肿瘤的促生长作用,抑制了感觉神经纤维增生的痛觉敏化和肿瘤增殖;（3）Mg2+提升了骨肿瘤区域骨组织的成骨细胞活性,修复骨肿瘤诱导的骨组织破损,降低了破骨细胞的活性。上述三者协同作用,从根源上高效抑制了骨肿瘤增殖、骨癌痛以及骨组织溶解,实现了骨癌痛的标本兼治。体外和体内实验结果显示,21天观察期内骨肿瘤模型小鼠痛阈提升近30%,28天观察期内肿瘤生长抑制率高达50%,表明LAD不但显著减弱了骨肿瘤诱发的骨癌痛,具备骨癌痛抑制功能,同时大幅减小了骨肿瘤的体积,具备骨肿瘤治疗作用。该研究以钙稳态异常在肿瘤-神经相互作用中诱发骨癌痛为独特切入角度,针对性设计纳米功能材料重塑肿瘤与神经之间的钙稳态,突破了骨癌痛常规治疗手段的治标不治本的瓶颈问题,有望为从肿瘤神经学角度设计肿瘤治疗和癌痛抑制策略提供借鉴性研究思路。