【摘 要】
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研究背景及目的卵巢癌是世界范围内导致妇女病死率最高的生殖系统恶性肿瘤,而化疗耐药是导致卵巢癌患者死亡的最重要原因之一。近年来,关于转录因子叉头框蛋白1(FOXQ1)调控上皮细胞间质转化促进肿瘤发生发展的相关报道越来越多,但对于其调控化疗耐药的相关作用及机制研究却鲜有报道。紫杉醇作为卵巢癌治疗的一线用药,大大提高了患者的生存率,但随着耐药性的出现,使得紫杉醇的治疗效果处在一个瓶颈期。近年来,越来越多
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研究背景及目的卵巢癌是世界范围内导致妇女病死率最高的生殖系统恶性肿瘤,而化疗耐药是导致卵巢癌患者死亡的最重要原因之一。近年来,关于转录因子叉头框蛋白1(FOXQ1)调控上皮细胞间质转化促进肿瘤发生发展的相关报道越来越多,但对于其调控化疗耐药的相关作用及机制研究却鲜有报道。紫杉醇作为卵巢癌治疗的一线用药,大大提高了患者的生存率,但随着耐药性的出现,使得紫杉醇的治疗效果处在一个瓶颈期。近年来,越来越多的关于EMT与化疗耐药相关的研究相继出现,故本课题组猜想FOXQ1是否可能通过EMT介导卵巢癌的紫杉醇化疗耐药,降表达FOXQ1是否可能成为化疗增敏治疗的新靶点。浆液性卵巢癌(Serous ovarian carcinoma,SOC)是卵巢癌中最常见、恶性程度高的亚型,占卵巢癌的70%左右,故本研究对象主要针对上皮浆液性卵巢癌。主要针对FOXQ1在浆液性卵巢中癌紫杉醇化疗耐药的作用及可能机制做出了初步探讨。研究方法1.分析GEO及TCGA数据库结合临床组织标本分析验证FOXQ1在浆液性卵巢癌中的表达及临床意义。2.我们利用卵巢癌耐紫杉醇治疗模型A2780/Taxol,SKOV3/Taxol细胞株及其敏感株A2780,SKOV3比较FOXQ1表达。建立FOXQ1过表达及降表达细胞系,通过细胞毒性试验及梯度紫杉醇处理克隆平板实验,评估FOXQ1对SOC的紫杉醇化疗反应。3.通过划痕及Transwell功能实验验证FOXQ1对SOC细胞侵袭迁移能力的影响,Western-Blot检测FOXQ1对EMT分子机制的影响。通过TCGA数据库及JASP AR分析预测FOXQ1可能的靶基因,并通过双荧光素酶报告基因实验(Luciferase)进行验证。研究结果1.FOXQ1在浆液性卵巢癌中的表达及临床意义本课题组利用基因表达数据库(gene expression omnibus,GEO)中的数据集分析显示FOXQ1在SOC中表达显著高于正常对照组织(*P<0.05)。随后利用免疫组化及实时定量PCR(q RT-PCR)技术检测正常输卵管(Fallopian tube,FT)及SOC组织中FOXQ1表达情况,FOXQ1在SOC中的表达明显高于正常对照组织(*P<0.05)。通过GEO和癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)数据库进行生存,显示FOXQ1高表达卵巢癌患者的无进展生存期明显缩短(*P<0.05)。2.FOXQ在浆液性卵巢癌中与紫杉醇耐药相关性FOXQ1随着紫杉醇药物浓度的升高表达量明显增加,并在紫杉醇耐药株中过表达(*P<0.05),表明FOXQ1与SOC的紫杉醇化疗耐药存在相关性。FOXQ1过表达的细胞系,形成克隆数越多,细胞毒性实验IC50值明显升高,反之FOXQ1降表达克隆形成率低,IC50值低,对紫杉醇较对照组敏感,表明FOXQ1过表达促进SOC的紫杉醇化疗耐药。3.FOXQ1通过EMT介导紫杉醇耐药及下游靶基因寻找通过划痕及Transwell功能实验研究FOXQ1对SOC细胞侵袭迁移的影响,FOXQ1过表达促进SOC的侵袭迁移能力。利用Western-Blot检测FOXQ1对EMT相关分子的影响,FOXQ1过表达EMT间质标志物N-cadherin、Snail、β-catenin的升高,反之降低,表明FOXQ1促进EMT的发生。通过TCGA数据库及靶基因预测软件JASPAR分析预测FOXQ1可能的靶基因,我们发现基质金属蛋白酶7(matrix metalloproteinase 7,MMP7)与FOXQ 1存在明显的共表达相关性,我们猜想FOXQ1与MMP7间是否存在直接调控关系?为进一步验证我们的猜想,我们借助双荧光素酶报告基因实验(Luciferase)验证FOXQ1是否可以直接靶向调控MMP7。Luciferase实验提示MMP7中存在一个结合位点活性明显升高,提示FOXQ1可能通过此位点靶向MMP7而发挥作用。研究结论1.FOXQ1在SOC组织中高表达,且表达量越高预后越差。2.FOXQ1与SOC紫杉醇耐药相关,且促进浆液性卵巢癌紫杉醇化疗耐药。3.FOXQ1潜在作用机制可能为通过靶向MMP7介导上皮间质转化从而促进SOC化疗耐药。
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