【摘 要】
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近年来,随着人们对细胞异质性认识的逐渐加深,单细胞分析正成为一个研究热点。其中,循环肿瘤细胞等稀有细胞的分析受到了广泛关注,因为它们虽然丰度极低（＜0.01%）却在疾病发展过程中发挥着重要的作用。对其进行快速有效的识别、分选与分析,一直是一个富有临床意义的医学挑战。本工作的目的是建立一种能够从人血中分选单个稀有细胞的自动化平台,并在此基础上发展针对单细胞样品的蛋白质组学分析方法。第一章综述了稀有细
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近年来,随着人们对细胞异质性认识的逐渐加深,单细胞分析正成为一个研究热点。其中,循环肿瘤细胞等稀有细胞的分析受到了广泛关注,因为它们虽然丰度极低（＜0.01%）却在疾病发展过程中发挥着重要的作用。对其进行快速有效的识别、分选与分析,一直是一个富有临床意义的医学挑战。本工作的目的是建立一种能够从人血中分选单个稀有细胞的自动化平台,并在此基础上发展针对单细胞样品的蛋白质组学分析方法。第一章综述了稀有细胞分选技术和基于鸟枪法的单细胞蛋白质组学分析方法的发展现状。其中,微流控技术在众多单细胞分选与分析技术中展现出了独特的优势,不仅能够凭借其对微量流体的灵活操控能力,适应多种多样的稀有细胞分选场景,而且能够利用其微体积下反应效率高、样品吸附损失少的特点,大幅提升单细胞蛋白质组学分析的鉴定深度。第二章结合基于机器视觉的图像识别技术、液体操控机器人技术和微流控液滴技术,建立了一种用于稀有细胞分选的微流控自动化平台,能够从包含大量正常细胞的样品中实现目标细胞的检测、识别、捕获和液滴生成。我们提出了一种新颖的用于大规模目标细胞分选的“淘金”多步分选策略,可在分选纯度高于90%的情况下,将细胞分选效率显著提升约250倍。使用该平台,能够以高达4000个细胞/秒的扫描速度,从冠心病患者外周血300多万个血液细胞中,成功识别出大约1000个极其稀有的循环内皮祖细胞,并且生成了20个包含单个目标细胞的25 n L液滴。第三章在前一工作基础上,进一步拓展了微流控单细胞平台对微量液体的操控能力,发展并优化了一种基于挑取式操作的单细胞蛋白质组学分析全流程解决方案。针对单细胞蛋白质组学分析的特点与需求,使用独特的蒸发代偿保湿策略,开发了一种“汉堡包”纳升级微反应器,在显著提升样品反应效率的同时,也有效减少了样品在反应器表面的吸附损失。基于该方法,成功从单个He La细胞中以非标记质谱检测的方式,定量鉴定到超过1000种蛋白质组,在单细胞水平实现了深度覆盖的蛋白质组学分析。
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