在多数肿瘤细胞中端粒酶呈现出不同程度的高表达,而端粒酶的重新激活是细胞永生化即肿瘤发生的重要步骤。设计合成并筛选出具有高效抑制端粒酶活性的新型化合物用于癌症治疗一直以来是我们所感兴趣的。基于课题组的前期工作,我们设计合成了A和B两个系列,一共66个含有酰胺和1,3,4-噁二唑部分的2-苯基-4H-色酮衍生物作为潜在的端粒酶抑制剂。所有标题化合物均通过1H NMR,13C NMR,HRMS表征确证。其中,化合物A11和B8结构通过单晶X-ray衍射,得到再次的确证。使用TRAP-PCR-ELISA测定法检测所有标题化合物对端粒酶的抑制作用,结果显示绝大部分标题化合物对端粒酶具有较好的抑制活性,其中化合物A2,A5,A16,A20,A27,A33,B27和B33表现出显著的端粒酶抑制活性(IC₅₀<1μM),IC₅₀值分别为0.77,0.81,0.62,0.92,0.32,0.44,0.51和0.97μM,优于阳性对照药星形孢菌素(IC₅₀=6.41μM),并且与阳性对照药BIBR1532活性(IC₅₀=0.29μM)相当。此外,通过MTT实验检测了部分目标化合物在体外对A375人黑色素瘤细胞,MDA-MB-231人乳腺癌细胞,MGC-803人胃癌细胞,SMMC-7721人肝癌细胞和SGC-7901人胃癌细胞这五种癌细胞系的抗增殖活性。仔细观察发现具有高效端粒酶抑制活性的化合物A33对这五种癌细胞系均表现出有效的抗癌活性,其IC₅₀值分别为11.21,9.89,8.76,9.67和10.01μM,并且对L-02人永生化正常肝细胞表现出明显的无毒作用,IC₅₀为2.21 m M。进一步的流式细胞仪分析结果表明化合物A33呈剂量依赖性方式阻滞MGC-803细胞周期于G2/M期,并且促进细胞的凋亡。此外,蛋白免疫印迹实验结果表明化合物A33以浓度依赖性方式下调了端粒酶的核心组分Dyskerin-NOP10-NHP2三聚体蛋白的表达。根据标题化合物的端粒酶抑制活性数据总结出初步的构效关系,发现R¹位甲氧基的取代有利于端粒酶抑制活性的提高,而R²位上苯环的对位取代普遍显示出更强的端粒酶抑制活性。当R²位上苯环的对位和邻位用卤素取代时,随着电负性的增加而增强了端粒酶活性的抑制作用（F>Cl>Br）。此外,用芳香族稠环、芳香族杂环以及其他取代基替代R²位上的苯环,对端粒酶抑制也有重要的影响。特别是,用苯乙烯基替代R²位上的苯基产生的化合物A33,显著提高了端粒酶的抑制活性。