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研究背景和目的骨髓是否调节全身代谢仍然未知。我们的最新研究表明,由骨髓细胞(bone marrow cells,BMCs)分泌的髓源性生长因子(myeloid-derived growth factor,MYDGF)能够减轻2型糖尿病小鼠的胰岛素抵抗。在这里,我们探讨MYDGF是否能改善非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD),并作为骨髓与肝脏之间的信使分子来调节肝脏脂肪代谢。方法1、骨髓细胞特异性MYDGF敲除小鼠(MYDGF-/-,KO)和野生型对照(MYDGF+/+,WT)小鼠接受高脂饮食(high-fat diet,HFD)喂养,从而建立NAFLD模型。2、通过尾静脉注射腺相关病毒(adeno-associated viruses,AAV)-MYDGF在肝脏中超表达MYDGF,通过骨髓移植(bone marrow transplantion,BMT)和骨髓腔内原位注射AAV-MYDGF在骨髓中超表达MYDGF。通过siRNA沉默骨髓细胞特异性MYDGF敲除小鼠肝脏的IKKβ。3、采用苏木素-伊红染色、油红O染色和电子显微镜方法,检测小鼠肝脏脂质沉积情况;免疫组织化学和天狼星红染色检测肝脏纤维化情况;免疫组织化学染色检测肝脏巨噬细胞浸润情况;RT-PCR方法检测肝脏组织脂质合成基因和炎症因子的表达情况;免疫印迹(western blot,WB)方法检测P-p65、P-IkBα等炎症蛋白表达情况,同时检测pSREBP1c、nSREBP1c、FAS、ACC1和SCD1等脂质蛋白表达情况。4、用棕榈酸(palmitic acid,PA)刺激 PMHs,补充 rMYDGF,或将 PMHs与BMCs共培养,以及利用siRNA沉默PMHs的IKKβ技术观察肝细胞脂质沉积、脂肪生成和炎症反应情况。5、采用油红染色检测各组细胞脂质沉积情况,免疫荧光检测各组细胞P65核转位情况,RT-PCR检测各组肝脏原代细胞脂质合成基因和炎症因子的表达情况,western blot方法检测P-p65、P-IkBα等炎症蛋白表达情况,同时检测pSREBP1c、nSREBP1c、FAS、ACC1 和 SCD1 等脂质蛋白表达情况。结果1、骨髓细胞特异性MYDGF敲除加剧了肝脏炎症、脂肪生成、脂肪变性和纤维化。2、通过尾静脉注射AAV-MYDGF恢复肝脏MYDGF表达,通过骨髓移植和骨髓原位MYDGF注射恢复骨髓MYDGF表达,减轻了肝脏炎症、脂肪生成、脂肪变性和纤维化。3、补充rMYDGF和BMCs共培养均可减轻肝细胞炎症和脂肪沉积。4、在体内和体外沉默IKKβ均减轻了炎症、脂质合成和脂质沉积。5、机制上,MYDGF通过IKKβ/NF-κB信号通路改善NAFLD。结论这些结果表明,MYDGF通过IKKβ/NF-κB信号途径在肥胖相关的NAFLD中起保护作用,并且是骨髓与肝脏之间交流的信号因子。骨髓可能可以作为代谢紊乱疾病(例如NAFLD、肥胖症和糖尿病)新的治疗靶点。