背景 阿尔茨海默病(Alzheimersdisease，AD)，又称老年痴呆，是一种慢性神经元退行性疾病，伴有进行性的记忆、认知功能障碍和行为异常。关于该疾病的病因提出了很多的假说，现已发现在各型AD中都有葡萄糖代谢的异常，而中枢神经系统葡萄糖代谢的异常是由胰岛素信号转导障碍引起的。 链脲佐菌素(streptozotocin，STZ)，亚硝基脲的一种葡萄糖氨派生物，大鼠小剂量脑室注射STZ可引起大脑葡萄糖能量代谢受损伴有学习、记忆能力的下降。该模型与人类的散发性老年痴呆具有相似的特征，两者都有进行性的认知功能和皮质葡萄糖能量代谢的异常。脑室注射STZ大鼠海马胰岛素信号转导途径中相关蛋白的表达以及海马CA1区神经元超微结构的改变还不清楚。 APP17肽是产生老年斑的主要成分β淀粉样肽前体蛋白(βAmyoidprecusorprotein)中具有促进神经轴突生长、突触形成的一个肽段，具有神经营养作用，可以改善神经元的存活，但是由于它肽链较长，口服易降解，而不宜在临床上推广，APP5肽是APP17肽的活性序列，APP5肽类似物165是经结构改造后具有较好促进SH-SY5Y细胞生长作用的一个短肽。APP5肽类似物165是否也具有神经营养作用还不清楚。 目的 研究STZ诱发的模型大鼠海马胰岛素信号转导途径中相关蛋白的表达以及海马CA1区神经元超微结构的改变；探讨APP5肽类似物165对神经元退行性变的保护机制。 材料和方法 1.雄性Wistar大鼠共45只，体重在320g-350g之间，用随机数字表随机分为三组：对照组(Ctr1)，模型组(Mol)，模型+APP5肽类似物165治疗组(5P)。大鼠禁食不禁水12小时后，分别于第1、3天按3mg/kg剂量脑室注射STZ，5P组成模后开始APP5肽类似物165灌胃，每只0.34mg/kg，每日1次，连续4周；Ctrl组及Mol组给予等量蒸馏水灌胃，之后观测下述指标： (1)外周血糖水平测定。(2)Morris水迷宫检测大鼠的空间学习和记忆能力。(3)每组9只经灌注固定后，取大脑行冰冻切片，厚度为40μm.免疫组化染色方法观察海马CA1区IR、IRS-1、IRS-2、PI-3K、AKT/PKB和p-CREB的阳性反应神经元形态及数目。(4)每组5只于处死后取海马匀浆提取液，经蛋白定量后采用蛋白印迹法(Western-blot)检测IR、IRS-1、AKT/PKB和p-CREB。(5)透射电镜观察海马CA1区神经元超微结构的变化。 2.APP5肽类似物165和抗IRS-1、IRS-2、PI-3K、AKT/PKB和p-CREB抗体由宣武医院多肽室提供，抗IR抗体购自中山公司。 3.统计学处理：计数资料用X±SD表示，使用SPSS10.0软件包，采用单因素方差分析处理数据，以P＜0.05为有统计学意义。 结果 1.外周血糖水平Ctrl组、Mol组、5P组的平均外周血糖水平没有明显差异(P＞0.05)、分别是4.78±0.80、4.86±0.53、4.92±0.63(mmol/L)。2.Morris水迷宫Mol组从第3d开始，Morris水迷宫潜伏期与Ctrl组和5P组比较明显延长，4d达高峰(P＜0.05)，第5d虽各组成绩均有所提高，Mol组仍与Ctrl组有显著差异(P＜0.05)；5P组Morris水迷宫潜伏期较Mol组明显缩短，与Ctrl组接近。3.免疫组化染色Mol组海马CA1区IR、IRS-1、IRS-2、PI-3K、AKT/PKB和p-CREB阳性反应神经细胞的数目与Ctrl组相比数目也明显增多(P＜0.05)，胞浆深染，5P组IR、IRS-1、IRS-2、PI-3K、AKT/PKB和p-CREB的表达接近于Ctrl组，无显著性差异(P＞0.05)。4.蛋白印迹结果Mol组海马IR、IRS-1、AKT/PKB和p-CREB的蛋白表达多于Ctrl组和5P组，5P组与Ctrl组接近。 5.电镜结果Ctrl组海马神经元正常，Mol组部分神经元固缩，胞浆减少，核不规则，线粒体高度肿胀、嵴断裂，血管周围星形细胞足突高度肿胀，大量的神经毡肿胀。5P组大部分神经元基本正常，包膜完整，部分神经元胞浆内线粒体轻度肿胀，未见神经元固缩。 结论 1.STZ诱发的老年痴呆大鼠存在空间学习和记忆障碍。2.老年痴呆大鼠存在神经元胰岛素信号存活转导通路相关蛋白表达异常。3.脑室注射小剂量STZ可以引起海马CA1区神经元超微结构的破坏。4.外源的APP5肽类似物165具有神经营养作用。