背景和目的:动脉粥样硬化,即动脉壁纤维脂肪损伤的形成,是大多数心脑血管疾病的病理基础。本课题组前期研究发现一个新的动脉粥样硬化诊疗靶点:血管平滑肌细胞上的P2Y嘌呤受体12（P2Y12）,并且通过临床研究初步证实P2Y12受体抑制剂氯吡格雷具有抗动脉粥样硬化作用。动脉粥样硬化斑块中P2Y12受体高表达是P2Y12受体抑制剂治疗动脉粥样硬化斑块患者获益的病理基础,然而临床上很难直接检测斑块中P2Y12受体的表达水平,因此,我们希望能够寻找到反映血管动脉粥样硬化斑块中P2Y12受体含量的血清生物标记物,以指导动脉粥样硬化患者精准用药。方法:我们纳入氯吡格雷增强他汀类药物为基础的动脉粥样硬化斑块的消退研究（CESAR研究）中阿托伐他汀+氯吡格雷组（20 mg ATV+75 mg CDL,po.qd）的患者,并用超声检测治疗前以及治疗6个月后患者的颈动脉斑块最大厚度（MCPT）;采用ELISA检测患者外周血中可能与斑块P2Y12受体表达相关的蛋白的含量。apo E-/-小鼠给予处理后,ELISA检测小鼠外周血可溶性低密度脂蛋白受体相关蛋白1（sLRP1）含量;免疫荧光实验检测小鼠斑块低密度脂蛋白受体相关蛋白1+（LRP1+）α-平滑肌肌动蛋白+（α-SMA+）、P2Y12+以及P2Y12+LRP1+细胞的数量;采用蛋白质免疫印迹实验以及细胞免疫荧光实验检测蛋白表达水平;采用ELISA实验检测3’-5’-环磷酸腺苷（c AMP）的含量和蛋白激酶A（PKA）的活性。结果:我们发现,与氯吡格雷斑块无逆转组相比,逆转组患者外周血sLRP1的含量更高。并且,与外周血sLRP1含量低的患者相比,氯吡格雷降低MCPT的程度在sLRP1含量高的患者中更明显。在apo E-/-动脉粥样硬化小鼠模型中发现,外周血sLRP1的含量与斑块中LRP1+α-SMA+、P2Y12+及P2Y12+LRP1+的细胞数均呈正相关。此外,体外实验表明,P2Y12受体激动剂5′-α,β-亚甲基二磷酸腺苷（ADPβs）可通过抑制c AMP/PKA/固醇调节元件结合转录因子2（SREBP2）通路促进VSMCs中LRP1的表达。另外,P2Y12受体活化后还可通过该通路促进蛋白酶ADAM金属肽酶结构域12（ADAM12）以及膜1型基质金属蛋白酶（MT1-MMP）的表达从而促进LRP1的剪切,使循环sLRP1含量升高。而敲低或者抑制P2Y12受体则具有相反的结果。同时,P2Y12受体抑制剂氯吡格雷可通过激活高脂饮食后apo E-/-小鼠体内的c AMP/PKA/SREBP2通路,减少动脉粥样硬化斑块中LRP1+α-SMA+细胞的数量以及循环sLRP1的含量。结论:我们的研究表明,外周血sLRP1可作为反映动脉粥样硬化斑块中P2Y12受体表达的生物标记物,为临床筛选适合用P2Y12受体抑制剂治疗动脉粥样硬化患者提供了依据。