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目的:尼莫地平(nimodipine)为1,4二氢吡啶类钙拮抗剂,易透过血脑屏障,临床上多用于防治缺血性心脑血管疾病。渗透泵控释给药系统能够以渗透压作为释药动力,在一定时间内以恒定的速率释放药物。目前,在国内、外尚无尼莫地平渗透泵控释剂上市。为了避免药物峰谷波动现象,减少药物不良反应的发生率,克服尼莫地平半衰期短、服用次数多的特点,提高患者用药的顺应性,本研究将尼莫地平研制成12h控释的双层渗透泵控释片。 方法:尼莫地平双层渗透泵控释片的制备:将尼莫地平、助悬剂、渗透压活性物质、稀释剂混合均匀,以无水乙醇为润湿剂,通过制粒、干燥、整粒等工序制备含药层颗粒;将膨胀剂、渗透压活性物质等辅料混合均匀,同法制备助推层颗粒。将上述两种颗粒压成双层片。以醋酸纤维素为包衣材料,丙酮为溶剂,加入增塑剂邻苯二甲酸二乙酯及致孔剂聚乙二醇2000,制备包衣液,采用锅包衣法制备出渗透泵控释片。 以FDA推荐的相似因子法为体外释药评价指标,考察了含药层处方、助推层处方、包衣膜处方以及制备工艺、体外释药条件五个方面对双层渗透泵片释放的影响。通过单因素考察,选择含药层助悬剂、促渗剂、致孔剂的用量和包衣增重作为自变量,进行四因素三水平正交实验,以极差分析法对试验结果进行处理,筛选出最佳处方并进行体外释药模型拟合。 对尼莫地平双层渗透泵片进行方法学考察和质量控制研究,考察了高温、高湿、强光照等因素对其稳定性的影响和制剂在加速条件下的稳定性。分别观察样品的外观变化,测定样品含量及体外释放度的变化。 体内药代动力学试验:采用高效液相色谱法,以市售尼莫地平缓释片为参比制剂,以自制片为受试制剂,对尼莫地平双层渗透泵片进行了Beagle犬体内药动学的研究。采用双制剂双周期交叉试验设计,于预定时间点取血,测定其血药浓度,计算药代动力学参数和相对生物利用度,并考察其生物等效性。 结果:通过单因素考察和正交试验,确定了尼莫地平双层渗透泵片的最优处方及制备工艺。最优处方:含药层,尼莫地平60mg、氯化钠10mg、PEO(200000)80mg、可溶性淀粉60mg。助推层,PEO(5000000)40mg、NaCl10mg、HPMCK4M10mg、PVPk3010mg、可溶性淀粉20mg。包衣液,醋酸纤维素9g、PEG20000.72g、邻苯二甲酸二乙酯0.9g、丙酮300ml,包衣增重8%。压片工艺:片芯硬度8kg,片重300mg,以9mm浅凹冲压片。包衣工艺:包衣温度35℃、喷雾压力0.15kg/cm2、包衣锅转速40rpm、喷雾速度2.5ml/min,包衣后40℃干燥12h,于含药层上打直径为0.8mm的孔。 尼莫地平体外释药测定方法为紫外分光光度法,确定了检测波长为238nm。辅料在此波长下,对药物无干扰。尼莫地平浓度(C)在1~20μg/ml范围内与吸光度(A)线性关系良好,回归方程:A=0.0553C+0.0112(γ=0.9999)。采用HPLC法对尼莫地平进行含量测定,检测波长为235nm,回归方程:A=77413C-1997.2(γ=0.9998),浓度(C)在10~60μg/ml范围内与峰面积(A)有良好的线性关系。 影响因素试验:在高温(60℃)条件下,尼莫地平双层渗透泵片在10天时性状、含量及释放度均无明显变化,制剂对热稳定。在强光照射条件下,样品颜色明显加深,含药量下降,表明制剂对光不稳定。高湿试验中,在RH92.5%条件下,制剂吸湿严重,增重较大且出现膨胀;在RH75%条件下,制剂的性状、含量及释放度均无明显变化。加速试验表明,制剂的性状、含量及释放度均无明显变化。 单剂量给药结果显示,尼莫地平双层渗透泵控释片与市售缓释片的药动学参数分别为:受试制剂:AUC0→∞=497.38ng·h/ml,Tmax=2.24h,Cmax=84.51ng/ml;参比制剂:AUC0→∞=436.70ng·h/ml,Tmax=1.17h,Cmax=162.96ng/ml。双层渗透泵片与缓释片的相对生物利用度为113.9%。经统计检验,以AUC0→∞为考察指标,两制剂无显著差异;以Cmax为考察指标,两制剂有显著差异。 结论:尼莫地平双层渗透泵片具有显著的控释制剂释药特征,与零级释放动力学模型相符合,能够恒速释药12h,重现性良好。在高温及加速试验中均有较好的稳定性,对光照敏感,制剂需避光、防潮保存。体内药代动力学试验显示,与市售缓释片相比,双层渗透泵片的峰浓度降低,达峰时间延长,表明其具有良好的缓控释效果。