目的：尼莫地平（nimodipine）为1,4二氢吡啶类钙拮抗剂，易透过血脑屏障，临床上多用于防治缺血性心脑血管疾病。渗透泵控释给药系统能够以渗透压作为释药动力，在一定时间内以恒定的速率释放药物。目前，在国内、外尚无尼莫地平渗透泵控释剂上市。为了避免药物峰谷波动现象，减少药物不良反应的发生率，克服尼莫地平半衰期短、服用次数多的特点，提高患者用药的顺应性，本研究将尼莫地平研制成12h控释的双层渗透泵控释片。　　方法：尼莫地平双层渗透泵控释片的制备：将尼莫地平、助悬剂、渗透压活性物质、稀释剂混合均匀，以无水乙醇为润湿剂，通过制粒、干燥、整粒等工序制备含药层颗粒；将膨胀剂、渗透压活性物质等辅料混合均匀，同法制备助推层颗粒。将上述两种颗粒压成双层片。以醋酸纤维素为包衣材料，丙酮为溶剂，加入增塑剂邻苯二甲酸二乙酯及致孔剂聚乙二醇2000，制备包衣液，采用锅包衣法制备出渗透泵控释片。　　以FDA推荐的相似因子法为体外释药评价指标，考察了含药层处方、助推层处方、包衣膜处方以及制备工艺、体外释药条件五个方面对双层渗透泵片释放的影响。通过单因素考察，选择含药层助悬剂、促渗剂、致孔剂的用量和包衣增重作为自变量，进行四因素三水平正交实验，以极差分析法对试验结果进行处理，筛选出最佳处方并进行体外释药模型拟合。　　对尼莫地平双层渗透泵片进行方法学考察和质量控制研究，考察了高温、高湿、强光照等因素对其稳定性的影响和制剂在加速条件下的稳定性。分别观察样品的外观变化，测定样品含量及体外释放度的变化。　　体内药代动力学试验：采用高效液相色谱法，以市售尼莫地平缓释片为参比制剂，以自制片为受试制剂，对尼莫地平双层渗透泵片进行了Beagle犬体内药动学的研究。采用双制剂双周期交叉试验设计，于预定时间点取血，测定其血药浓度，计算药代动力学参数和相对生物利用度，并考察其生物等效性。　　结果：通过单因素考察和正交试验，确定了尼莫地平双层渗透泵片的最优处方及制备工艺。最优处方：含药层，尼莫地平60mg、氯化钠10mg、PEO（200000）80mg、可溶性淀粉60mg。助推层，PEO（5000000）40mg、NaCl10mg、HPMCK4M10mg、PVPk3010mg、可溶性淀粉20mg。包衣液，醋酸纤维素9g、PEG20000.72g、邻苯二甲酸二乙酯0.9g、丙酮300ml，包衣增重8％。压片工艺：片芯硬度8kg，片重300mg，以9mm浅凹冲压片。包衣工艺：包衣温度35℃、喷雾压力0.15kg/cm2、包衣锅转速40rpm、喷雾速度2.5ml/min，包衣后40℃干燥12h，于含药层上打直径为0.8mm的孔。　　尼莫地平体外释药测定方法为紫外分光光度法，确定了检测波长为238nm。辅料在此波长下，对药物无干扰。尼莫地平浓度(C)在1~20μg/ml范围内与吸光度(A)线性关系良好，回归方程：A=0.0553C+0.0112（γ=0.9999）。采用HPLC法对尼莫地平进行含量测定，检测波长为235nm，回归方程：A=77413C－1997.2(γ=0.9998)，浓度(C)在10~60μg/ml范围内与峰面积(A)有良好的线性关系。　　影响因素试验：在高温（60℃）条件下，尼莫地平双层渗透泵片在10天时性状、含量及释放度均无明显变化，制剂对热稳定。在强光照射条件下，样品颜色明显加深，含药量下降，表明制剂对光不稳定。高湿试验中，在RH92.5%条件下，制剂吸湿严重，增重较大且出现膨胀；在RH75%条件下，制剂的性状、含量及释放度均无明显变化。加速试验表明，制剂的性状、含量及释放度均无明显变化。　　单剂量给药结果显示，尼莫地平双层渗透泵控释片与市售缓释片的药动学参数分别为：受试制剂：AUC0→∞=497.38ng·h/ml，Tmax=2.24h，Cmax=84.51ng/ml；参比制剂：AUC0→∞=436.70ng·h/ml，Tmax=1.17h，Cmax=162.96ng/ml。双层渗透泵片与缓释片的相对生物利用度为113.9%。经统计检验，以AUC0→∞为考察指标，两制剂无显著差异；以Cmax为考察指标，两制剂有显著差异。　　结论：尼莫地平双层渗透泵片具有显著的控释制剂释药特征，与零级释放动力学模型相符合，能够恒速释药12h，重现性良好。在高温及加速试验中均有较好的稳定性，对光照敏感，制剂需避光、防潮保存。体内药代动力学试验显示，与市售缓释片相比，双层渗透泵片的峰浓度降低，达峰时间延长，表明其具有良好的缓控释效果。