【摘 要】
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天然产物在药物发现中具有重要地位,尤其是在抗癌药物的研发中。然而分离得到的天然产物含量微量、结构复杂,以及物理化学性质、药代动力学和药效的局限,使得很多天然产物不具有类药性。因此就需要对天然产物进行结构修饰改造,改善其成药性,以便于对其进行开发研究。肝癌是全球发病率第六,死亡率第三的癌症,肝细胞癌（HCC）已严重威胁人类的健康和生命。研究表明,拓扑酶基因在肝癌组织中高表达,并与肝癌的发生发展呈正相
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天然产物在药物发现中具有重要地位,尤其是在抗癌药物的研发中。然而分离得到的天然产物含量微量、结构复杂,以及物理化学性质、药代动力学和药效的局限,使得很多天然产物不具有类药性。因此就需要对天然产物进行结构修饰改造,改善其成药性,以便于对其进行开发研究。肝癌是全球发病率第六,死亡率第三的癌症,肝细胞癌（HCC）已严重威胁人类的健康和生命。研究表明,拓扑酶基因在肝癌组织中高表达,并与肝癌的发生发展呈正相关。因此,拓扑酶被认为是治疗HCC的潜在靶点之一。但由于Topo I和Topo II之间存在代偿作用,抑制单一拓扑酶亚型的疗效可能有限。因此,开发Topo I和Topo II双重抑制剂以实现高效治疗HCC理论上可行。异喹啉骨架是药物发现中具有显著优势的骨架,在药物化学中发挥着重要作用。因此,本文完成了五种3-芳基异喹啉天然产物corydamine（1）、N-formyl corydamine（2）、hypecumine（3）、decumbenine B（XW）和2-（1,3-dioxolo[4,5-h]isoquinolin-7-yl）-4,5-dimethoxy-N-methyl-benzeneethanamine（A）和30个衍生物的设计、合成及生物活性评价。其中化合物1、2、A为首次合成,化合物3为第二次合成。第一批化合物主要探索了侧链杂原子及杂原子上取代基、分子大小以及酚羟基保护基的位置和种类对于骨架水溶性和活性的影响。体外抗增殖活性结果表明化合物1a可显著抑制HCC细胞的增殖(在Hu H7细胞中IC50=9.82μM,在LM9细胞中为6.83μM),并阻滞细胞周期在G2/M期。靶点研究进一步表明化合物1a是Topo I和Topo II的双重抑制剂,且抑制Topo II活性强于阳性药依托泊苷。此外,1a可通过抑制MMP-9的表达显著抑制癌细胞的侵袭和迁移,并通过抑制PI3K/Akt/m TOR信号通路的激活诱导细胞凋亡。体内研究表明,1a可以明显抑制异种移植肿瘤的生长,并具有良好的药代动力学参数,这表明1a用于治疗肝癌具有潜在的价值。基于第一批活性最佳的化合物1a,为了进一步提高化合物的活性及成药性,我们设计并合成了第二批化合物。而这批化合物的设计策略是固定苯环保护基的种类和位置,以及中间连接链的长度,主要探索分子侧链的刚性和柔性以及分子大小的影响。通过体外细胞毒性试验(Hu H7细胞IC50=1.93μM,LM9细胞IC50=2.10μM)和拓扑酶实验（抑制拓扑酶活性较母体化合物1a有所提升）,发现了氮杂环庚烷取代的化合物7显示出优异的细胞毒性和拓扑酶抑制活性可对其进行深入的药理研究。进一步的药理研究表明化合物7对拓扑酶I和II也具有双重抑制作用,且对拓扑酶II的抑制活性强于阳性药依托泊苷。从分子对接的角度证实化合物7能够插入DNA碱基对之间,DNA插入实验进一步验证了这一结果。此外,彗星实验证实化合物7一定程度上造成了DNA的损伤。同时,化合物7可能通过抑制PI3K/AKt/m TOR信号通路抑制细胞增殖、侵袭和迁移,诱导细胞凋亡。因此,本研究可能为发现具有抗肝癌潜力的3-芳基异喹啉化合物奠定基础。
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