【摘 要】
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目的:分析T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3（T cell immunoglobulin mucin 3,TIM-3）、淋巴细胞激活基因-3（lymphocyte activation gene 3,LAG-3）、T细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸基抑制模体（T-cell immunoglobulin and immune receptor tyrosine-based inhibitory motif
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目的:分析T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子-3（T cell immunoglobulin mucin 3,TIM-3）、淋巴细胞激活基因-3（lymphocyte activation gene 3,LAG-3）、T细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸基抑制模体（T-cell immunoglobulin and immune receptor tyrosine-based inhibitory motif domain,TIGIT）、T细胞活化的V域免疫球蛋白抑制剂（V-domain Ig suppressor of T-cell activation,VISTA）和程序性死亡受体-1（Programmed cell death-1,PD-1）在正常宫颈、宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia,CIN）和宫颈鳞癌中的表达差异,探讨其在宫颈癌发生发展中的作用以及对宫颈癌预后的影响,为宫颈鳞癌的联合免疫治疗提供前期理论依据。方法:收集90例宫颈组织石蜡标本,其中包括于2013年2月到2016年9月份在青岛大学附属医院妇科行手术治疗的子宫颈鳞癌患者40例作为实验组,子宫颈上皮内瘤变且术后病理证实为CINⅡ-Ⅲ级患者20例和正常宫颈组织且HPV（human papilloma virus,HPV）感染均阴性患者30例作为对照组。采用免疫组化的染色方法检测40例宫颈癌组织、20例CIN组织和30例正常宫颈组织中TIM-3、LAG-3、TIGIT、VISTA和PD-1免疫蛋白的表达情况。根据患者各临床病理特征进行统计学指标分析。对患者进行长期密切随访,并对远期预后结果进行统计学分析评价。结果:1.免疫检查点在实验组与对照组中存在显著差异。宫颈鳞状癌组织中TIM-3、LAG-3、TIGIT、VISTA和PD-1阳性表达率分别为57.5%（23/40）、65%（26/40）、60%（24/40）、60%（24/40）和65%（26/40）;在CIN组中的表达率分别为25%（5/20）、30%（6/20）、25%（5/20）、25%（5/20）和25%（5/20）;在正常宫颈组织中的阳性表达率是3.3%（1/30）、3.3%（1/30）、3.3%（1/30）、3.3%（1/30）和3.3%（1/30）;免疫检查点在宫颈鳞癌中阳性表达率高于CIN组和正常宫颈组,CIN组高于正常宫颈组,差异具有统计学意义（P＜0.05）。2.在40例宫颈鳞癌组织的临床病理学特征分析中,TIM-3和TIGIT的阳性表达主要与肿瘤细胞浸润深度有关（P＜0.05）,但是可能与患者年龄、肿瘤直径、FIGO分期、分化程度、淋巴结转移和脉管浸润等临床病理特征无关（P均＞0.05）;LAG-3、VISTA和PD-1阳性表达与患者各临床病理因素无关（P均＞0.05）。3.40例子宫颈鳞癌患者中位随访时间为30个月（1～62）个月。Kaplan-Meier生存结果表明TIM-3、LAG-3、VISTA和PD-1阴性表达无进展生存期（Progression free survival,PFS）明显比阳性表达生存时间更长,差异有统计学意义（P＜0.05）,TIGIT阳性表达与生存预后无关（P＞0.05）。单因素分析法显示TIM-3、VISTA和PD-1蛋白阳性表达,有淋巴结转移患者和低分化宫颈鳞癌患者生存时间较TIM-3、VISTA和PD-1蛋白阴性表达、无淋巴结转移和中、高分化程度明显缩短;多因素回归结果显示TIM-3阳性和有淋巴结转移是潜在影响宫颈癌患者长期生存的潜在危险因素（P＜0.05）;采用Spearman等级相关性回归分析,VISTA与PD-1免疫蛋白表达差异呈正相关关系（r=0.364,P＜0.05）,差异具有统计学意义。结论:1.TIM-3、LAG-3、TIGIT、VISTA和PD-1在宫颈鳞癌中的阳性表达均高于CIN组和正常宫颈组,CIN组高于正常宫颈组,差异均具有统计学意义,提示这五种免疫调节蛋白可能与宫颈鳞癌的发生和发展相关,在宫颈病变的免疫逃逸中发挥作用,为宫颈癌免疫治疗提供了一定的实验依据,是潜在的免疫治疗靶点。2.TIM-3和TIGIT的表达与临床病理特征具有相关性,TIM-3、LAG-3、VISTA和PD-1与患者PFS具有相关性,差异具有统计学意义。3.在宫颈鳞癌中,VISTA与PD-1表达存在正相关,差异具有统计学意义。
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