【摘 要】
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在细胞的抗病毒天然免疫中,I型干扰素发挥着关键性的作用。在病毒或其他病原微生物感染后,大多数细胞中的I型干扰素会被诱导表达,分泌到细胞外,进一步通过JAK-STAT通路进行一种正反馈的信号级联放大,从而激活一系列干扰素刺激基因等细胞因子的表达,从而发挥抑制病毒复制以及清除被感染的细胞等抗病毒作用。干扰素调节因子3（interferon regulatory factor 3,IRF3）在病毒感染诱
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在细胞的抗病毒天然免疫中,I型干扰素发挥着关键性的作用。在病毒或其他病原微生物感染后,大多数细胞中的I型干扰素会被诱导表达,分泌到细胞外,进一步通过JAK-STAT通路进行一种正反馈的信号级联放大,从而激活一系列干扰素刺激基因等细胞因子的表达,从而发挥抑制病毒复制以及清除被感染的细胞等抗病毒作用。干扰素调节因子3（interferon regulatory factor 3,IRF3）在病毒感染诱导I型干扰素过程中发挥举足轻重的作用。RNA修饰是一个重要的转录后修饰过程。到目前为止,在各种类型的RNA上已经发现了超过100种修饰。其中,RNA的m~5C甲基化修饰（5-Methylcytosine）是一种广泛存在的转录后RNA修饰,据报道通过调节RNA代谢参与多种细胞反应和生理过程。然而,m~5C甲基化修饰在抗病毒先天免疫中的调节作用尚未阐明。本研究中,我们鉴定了NSUN2,作为一个最主要的m~5C甲基转移酶,在病毒感染期间负调控I型干扰素应答反应。NSUN2特异性介导IRF3 m RNA的m~5C甲基化并加速其降解速率,导致IRF3表达水平及其介导的下游IFN-β产生水平降低。敲除或敲除NSUN2可增强I型干扰素应答和病毒感染后下游ISGs表达。在小鼠模型上,感染水疱性口炎病毒（VSV）后,相比于野生型小鼠(Nsun2+/+),Nsun2突变型小鼠(Nsun2+/-)小鼠的抗病毒天然免疫反应显著增强,VSV病毒复制水平降低。进一步地,通过结合m~5C-Me RIP-seq,Bisulfite RNA sequencing以及RIP-seq等测序手段,我们在IRF3 m RNA中鉴定了四个高甲基化的胞嘧啶位点。我们结合体内和体外甲基化实验证明NSUN2可以通过四个主要的胞嘧啶位点特异性地甲基化IRF3 m RNA。而将这四个胞嘧啶突变后,IRF3 m RNA的稳定性和表达增强,进一步增强I型干扰素的应答。此外,仙台病毒（SeV）、水疱性口炎病毒（VSV）、单纯疱疹病毒1型（HSV-1）、寨卡病毒（ZIKV）,尤其是新型冠状病毒（SARS-Co V-2）的感染都会导致内源性NSUN2水平下降。我们据此提出一个模型,即在静息细胞中NSUN2是组成性表达的,介导了IRF3 m RNA的m~5C修饰并将其表达维持在一个相对较低的水平。在病毒感染后,内源性NSUN2表达水平下降,IRF3 m RNA的m~5C修饰水平下降,其RNA稳定性增强,从而使IRF3表达水平升高,干扰素应答增强以有效清除病毒。总之,我们揭示了一种新的机制,即RNA甲基转移酶NSUN2介导的IRF3m RNA上m~5C甲基化修饰促进IRF3 m RNA的降解从而负调控I型干扰素应答。我们的研究结果表明了RNA的m~5C甲基化修饰和先天抗病毒免疫反应的交互作用,有助于开发有效的针对感染性疾病的治疗方式和干预措施。同时,我们也需要通过进一步的研究工作来揭示RNA的m~5C甲基化修饰是如何在多种多样的生理过程中发挥调控作用的机制。
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