胆管癌因其独特的解剖位置和生理特点,早期诊断和临床治疗都较困难,肿瘤耐药性强,迫切需要探寻安全高效的诊断和治疗方法,寻找适合的药物靶点。视黄酸受体α（RARα）作为核受体,在细胞发育、分化和肿瘤形成等多种生物过程中发挥作用。本课题组在之前已经报道过RARα在结肠癌、胃癌和食管癌中的癌基因作用,以及胆管癌中RARβ和RARγ的表达和功能,而RARα在胆管癌中的作用和机制尚未阐明,亟待进一步探究。因此,本文选择RARα作为研究对象,探究其在胆管癌中的功能和机制。本文首先检测到RARα在胆管癌组织和细胞中显著高表达。组织中RARα的高表达与患者肿瘤的病理分级、肿瘤大小和临床分期相关。在体外,RARα促进胆管癌细胞的生长增殖和有氧糖酵解,使细胞的药敏性降低。在体内实验中,敲低RARα抑制了胆管癌细胞的裸鼠成瘤,且使其药敏性显著增强。这些显示了RARα在胆管癌中的癌基因功能。蛋白质组学检测结果发现,RARα敲低细胞中有138个蛋白质的表达显著上调,40个蛋白质显著下调。这些差异表达蛋白的功能富集在糖类代谢途径、顺铂耐药途径、ABC转运蛋白家族等方面。耐药相关的ABCC2蛋白和线粒体氧化磷酸化关键蛋白ANT1介导了 RARα对胆管癌细胞药敏性和有氧糖酵解的调控。胆管癌顺铂耐药细胞中RARα和ABCC2的表达明显升高,敲低RARα和ABCC2后,细胞的顺铂耐药性下降。进一步的机制研究显示,RARα作为转录因子,通过结合视黄酸响应元件DR1、DR2、DR5和IR0发挥其转录调控作用,促进ABCC2基因的转录,抑制ANT1基因的转录。在细胞内RARα与HDAC1相结合,ANT1的转录抑制与RARα对HDAC1的募集有关。胆管癌肿瘤微环境的研究发现,缺氧微环境和炎症微环境促进RARα在胆管癌中的表达升高,IL-6通过激活STAT3诱导RARα蛋白的表达。本研究结合体内外实验和蛋白质组学分析结果,阐释了 RARα在胆管癌中的癌基因功能,即促进胆管癌细胞的生长增殖和有氧糖酵解,且使其药敏性降低。这些功能经ABCC2和ANT1介导,RARα作为转录因子直接调控这两者的基因转录。这些为研究胆管癌发生发展的分子机制和寻找药物靶点奠定基础。