【摘 要】
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手足口病是在我国婴幼儿中,非常常见的一种传染性疾病,该病可由多种肠道病毒感染引起,如肠道病毒71型（EV71）、柯萨奇A16（CoxA16）等。临床表现为手部、足部及口腔周围等有红色疱疹或溃疡,并且通常还会伴随发热、乏力等症状,部分病例可能会出现心肌炎等较严重并发症。个别情况下,还会造成极少数的重症患儿死亡。手足口病对于儿童的健康,是严重的危害与威胁。对于手足口病,由于缺乏有效的针对致病病毒的药物
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手足口病是在我国婴幼儿中,非常常见的一种传染性疾病,该病可由多种肠道病毒感染引起,如肠道病毒71型（EV71）、柯萨奇A16（CoxA16）等。临床表现为手部、足部及口腔周围等有红色疱疹或溃疡,并且通常还会伴随发热、乏力等症状,部分病例可能会出现心肌炎等较严重并发症。个别情况下,还会造成极少数的重症患儿死亡。手足口病对于儿童的健康,是严重的危害与威胁。对于手足口病,由于缺乏有效的针对致病病毒的药物,临床上只能采用广谱抗病毒药物及辅助性药物进行对症治疗。开发有效、低毒、儿童耐受良好的针对性药物对手足口病的防治有重要意义。在手足口病的致病病毒中,危害最大的是肠道病毒71型,即EV71,本论文以抗EV71病毒抑制剂的开发为研究方向,采用多样化的修饰策略,分别针对EV71的3C蛋白酶和核衣壳两个靶点,开发了多种类型的新颖化合物,在经过活性筛选后,对部分优选化合物进行了稳定性、药代动力学及成药性等性质的系统评估。在3C蛋白酶抑制剂的系列中,首次成功合成了 P2-P1’连接类型的新颖大环抑制剂,并制备解析了蛋白配体共晶结构。在核衣壳抑制剂的系列中,发现了活性及成药性较优的化合物K3,并在EV71感染的小鼠模型中确认了其优良的体内药效。两个靶点的研究工作,均为后续的对应抑制剂开发提供了非常有价值的参考与借鉴。
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