蛋白激酶是细胞信号转导通路中的关键一环，其调控了细胞的生长、增殖、存活。在许多人类恶性肿瘤细胞中发现蛋白激酶的过度活化现象，其可引起信号的异常进而引发肿瘤。因此，蛋白激酶已成为一个非常有吸引力的靶点被用于抗肿瘤药物的研发。本论文以蛋白激酶EGFR和Akt为靶点设计并合成了两类ATP竞争性小分子激酶抑制剂，并进行了系统的构效关系研究和体内外生物学活性评价。　　 在第一章中，通过对表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂的研发现状的分析并认识到EGFR抑制剂用于治疗EGFR突变的菲小细胞肺癌(NSCLC)的临床效益被耐药性突变的产生所限制，这包括看门者氨基酸残基T790M的突变。然而，几乎所用的单一制剂的二代不可逆EGFR抑制剂的临床试验显示不足以克服EGFR T790M相关性的耐药。一系列2-氧-3，4-二氢嘧啶[4，5-d]嘧啶类化合物被设计并合成作为新颖的EGFR抑制剂。最有效的两个化合物2-24和2-31抑制野生型和包括T790M突变的多个突变型EGFR激酶的IC50值均低于1 nM。化合物的激酶抑制效果也通过Western blot实验进一步得到证实。此类化合物能够较强地抑制H1975（携带EGFRL858R/T790M突变）和HCC827（携带EGFR delE746-A750突变）两类NSCLC细胞的增殖，并且对正常细胞呈现出更低的毒性。此外，化合物2-31在人类NSCLC细胞(H1975)的裸鼠移植肿瘤模型中展现了比较有前景的抗肿瘤效果。　　 在第二章中，综述了现阶段Akt抑制剂的研究进展并对Akt的小分子抑制剂的结构特点做了分析。在随机筛选得到的苗头化合物N-(1-氨基-3-苯丙基-2-取代)-2-苯基噻唑-5-甲酰胺的基础上，我们优化得到了一系列对Akt三种亚型(Akt1、Akt2和Akt3)都有效的2-取代噻唑酰胺类化合物。代表性化合物4-5q抑制Akt1、Akt2和Akt3三种亚型激酶的IC50值分别为25 nM、196 nM和24 nM。其不仅能够有效抑制下游蛋白MDM2和GSK3β的磷酸化，而且对前列腺癌细胞也展现了较强的增殖抑制活性。本研究可能为抗肿瘤药物的开发提供新颖的有效的先导化合物。　　 综上所述，本论文提供的两类小分子激酶抑制剂:EGFR T790M抑制剂和Akt抑制剂，呈现出靶向特异性，抗肿瘤效果显著的特点，为靶向癌症治疗提供了理想的先导化合物，有利于进一步开展临床前研究。