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不可切除局部晚期非小细胞肺癌（Locally Advanced Non-small Cell Lung Cancer,LA-NSCLC）是一种异质性的疾病,其治疗模式也在不断变化。目前,同步放化疗后免疫巩固治疗带来显著生存获益,5年总生存率高达43%。然而,胸部进展率仍较高,并且在真实世界中因毒副反应等原因,接受该治疗模式的患者不足50%。对于不能耐受同步放化疗的患者,序贯放化疗或单纯放疗能带来一定的生存获益,但生存并不理想。在免疫时代,最佳的放疗技术、靶区范围等尚不清楚,探索精准的立体定向放射治疗（Stereotactic Body Radiotherapy,SBRT）在LA-NSCLC中的应用对临床有一定的指导意义。本研究分三部分:1.回顾性分析SBRT治疗不能耐受或拒绝同步放化疗的LA-NSCLC患者的临床疗效、失败模式及预后因素;2.前瞻性临床研究探讨SBRT序贯全身系统治疗有效的不可切除LA-NSCLC患者的疗效及省略受累淋巴结放疗模式的可行性;3.前瞻性探索性临床研究评估新辅助SBRT联合免疫治疗Ⅲ期NSCLC中的安全性及可行性。通过三部分临床研究为LA-NSCLC提供新的可选择的治疗模式。第一章 立体定向放射治疗在不可切除局部晚期非小细胞肺癌中的疗效及预后分析目的同步放化疗是不可切除LA-NSCLC的标准治疗,然而,对于不适合同步放化疗的患者的最佳治疗尚不清楚。通过回顾性研究观察射波刀SBRT治疗不能耐受或拒绝同步放化疗的不可切除LA-NSCLC中的临床疗效及预后因素。方法回顾性分析2009年12月至2017年12月在南京大学附属金陵医院放疗中心进行射波刀 SBRT治疗的不可切除LA-NSCLC患者,主要研究终点是总生存期（Overall Survival,OS）及癌症相关生存期（Cancer-related Survival,CSS）),次要研究终点是无进展生存期（Progression-free Survival,PFS）、失败模式及毒副反应。使用Kaplan-Meier方法计算OS、CSS及PFS,对于影响患者预后的因素分别进行单因素分析和多因素分析。P＜0.05表示为差异有统计学意义。结果本研究共纳入92名患者,中位年龄74岁（范围59-92岁）,其中鳞癌53例（57.6%）、腺癌26例（28.3%）,65（70.7%）例并存有慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmoriary Disease,COPD）。58 例（63.0%）联合全身系统治疗,34（37.0%）例单纯射波刀 SBRT治疗。射波刀SBRT中位处方剂量50Gy（40-60Gy）,中位分割次数为5次（3-8次）,中位生物等效剂量（Biologically Effective Dose,BED）为 100Gy（72-180Gy）。中位随访时间 78.0 月（95%CI 46.0-85.0 月）,中位 OS 和CSS 分别为 29.0 月（95%CI 22.6-35.4 月）和 39.0 月（95%CI 28.6-49.4）。1 年、3 年、5 年的 OS 和 CSS 分别为 85.7%、43.2%、22.2%和 89.9%、50.0%、25.6%。77例疾病进展,首次进展模式中50（54.3%）例为远处进展,33（35.9%）例为区域淋巴结失败,21（22.8%）例为局部复发。中位PFS为13.0月（95%CI 11.0-17.0）,1年、3年和5年PFS率分别为51.6%、16.8%和11.5%。多因素分析显示相较于单纯射波刀 SBRT治疗,联合系统治治疗显著提高OS、CSS和PFS（p＜0.05）。治疗相关的毒副反应可耐受,没有出现4级及以上的毒性事件。最常见的副作用是放射性肺炎,其中1-2级放射性肺炎发生率为17.4%,3级放射性肺炎发生率3.3%。结论本研究表明射波刀 SBRT在不能耐受或拒绝同步放化疗的不可切除LA-NSCLC患者中是安全有效的可选择治疗方法。相较于单纯射波刀SBRT治疗,联合全身系统治疗的患者能显著提高总生存期及无进展生存期。第二章 立体定向放射治疗序贯全身治疗有效的不可切除Ⅲ期非小细胞肺癌疗效和安全性目的本研究探讨射波刀SBRT序贯全身治疗有效的不可切除Ⅲ期NSCLC患者中的疗效及安全性。方法本研究是一项单中心单臂前瞻性临床研究,入组2017年1月至2020年10月在南京大学附属金陵医院,根据RECIST1.1标准对全身治疗评估为部分缓解（Partial Remission,PR）或稳定（（Stable Disease,SD）的不可切除 Ⅲ 期 NSCLC患者,肺部病灶进行射波刀SBRT。射波刀SBRT靶区范围是全身治疗后肺原发病灶大小,不包括受累淋巴结。主要研究终点是PFS,次要研究终点包括失败模式、毒副反应和OS。结果本研究共入组31例患者,中位年龄71岁（范围65-86岁）,其中ⅢA期10例,ⅢB期19例,ⅢC期2例。SBRT治疗前全身治疗评估为PR的患者10例,SD的患者21例。SBRT中位处方剂量为50Gy/5fx,中位BED为100Gy。中位随访时间 48.0 月（95%CI 29.0-55.0 月）,中位 PFS 为 18.0 月（95%CI 13.0-26.0月）,1年和3年PFS率分别为70.8%和27.6%;中位OS为48.0月（95%CI 48.0-50.0月）,1年和3年OS率分别为96.8%和73.5%。截至随访时间,22（71.0%）例患者出现疾病进展,首次进展以远处转移为主（45.2%）。总的失败模式中区域淋巴结失败率和远处转移率一致,皆为51.6%,局部复发率为32.3%。在16例区域淋巴结失败的患者中以原受累淋巴结区域失败为主占68.8%（11/16）,当受累淋巴结意外照射剂量≥30Gy时失败率显著降低（41.7%vs 0%,p=0.018）,并且延长无区域淋巴结失败生存（p=0.027）。该治疗模式耐受性良好,未观察到治疗相关的4级或5级毒副反应,总的3级副反应为19.4%,其中3级放射性肺炎发生率为3.2%。结论射波刀SBRT序贯全身治疗有效的不可切除Ⅲ期NSCLC可作为不能耐受或拒绝同步放化疗患者的一种新的治疗手段,需要大样本的前瞻性随机对照研究进一步验证。第三章立体定向放射治疗联合PD-1抑制剂新辅助治疗Ⅲ期（N2）非小细胞肺癌安全性和可行性:一项前瞻性、单臂探索性研究目的在新辅助化疗中增加放疗并未改善可切除Ⅲ期NSCLC的无复发生存期及总生存期。放射治疗和免疫治疗具有协同作用,为新辅助放疗带来新的希望。本研究探索SBRT联合PD-1抑制剂新辅助治疗潜在可切除的Ⅲ期（N2）NSCLC的安全性和可行性,并评估病理缓解率。方法本研究是前瞻性探索性研究,在初治的潜在可切除的Ⅲ期（N2）NSCLC患者中,术前予以SBRT及2周期特瑞普利单抗治疗（240mg静滴Q3W）,在第二周期给药后3周-6周进行手术。SBRT靶区范围仅包括肺部病灶,不包括受累淋巴结。主要研究终点为安全性和可行性,评估病理缓解率（包括原发灶和淋巴结）以及无复发生存率。结果新辅助SBRT联合特瑞普利单抗的副作用可接受,未出现治疗相关的手术延迟。在5例接受手术的患者均为完全切除,3例患者肺部原发病灶和未被照射的淋巴结均出现明显病理缓解（Major Pathological Response,MPR）,术后原发病灶和淋巴结中观察到大量的淋巴细胞和巨噬细胞,中位随访15月（范围9-17月）,达到MPR的患者未观察到疾病复发。结论SBRT联合特瑞普利单抗作为新辅助治疗副作用少,且治疗未造成手术延误,60%（3/5）的患者达到MPR,且未被照射的受累淋巴结也达到明显病理缓解。本研究在 ClinicalTrials.gov 注册号为 ChiCTR2000029277）。