【摘 要】
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背景转染时重排（Rearranged during transfection,RET）融合是重要的肿瘤驱动基因,选择性RET抑制剂普拉替尼和塞尔帕替尼的出现,改写了这部分非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者治疗格局。深入探索其治疗预后相关生物标志物,以及治疗后肿瘤微环境（tumor microenvironment,TME）的重塑,有助于精准治疗全程
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背景转染时重排（Rearranged during transfection,RET）融合是重要的肿瘤驱动基因,选择性RET抑制剂普拉替尼和塞尔帕替尼的出现,改写了这部分非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者治疗格局。深入探索其治疗预后相关生物标志物,以及治疗后肿瘤微环境（tumor microenvironment,TME）的重塑,有助于精准治疗全程管理体系的建立,是亟待解决的临床需求,但缺乏明确证据。本研究的目的是:（1）深入分析RET融合型NSCLC分子免疫特征和治疗结局;（2）从治疗前预测疗效,治疗中监测耐药层面,系统分析ctDNA动态监测在RET抑制剂治疗中的可行性和指导价值;（3）从基因、转录、免疫多个维度,单细胞精度上解析RET抑制剂治疗后TME特征和可能的耐药机制。方法1.回顾性分析RET融合阳性NSCLC多个分子免疫特征和生存的相关性,以及患者接受选择性RET抑制剂与化疗、免疫治疗的临床结局。2.分析普拉替尼治疗全程肿瘤缓解/进展与ctDNA动态模式之间的关联,同时探索基因组变异和多指标定义的ctDNA水平和疗效的相关性。3.对选择性RET抑制剂治疗前和进展后的样本进行靶向基因组、RNA和单细胞转录组测序。整合多个组学数据探索选择性RET抑制剂治疗后的TME特征,包括细胞成分、细胞功能等,并分析可能的耐药机制。结果1.在129例RET融合阳性NSCLC中,共存基因变异常见,其中TP53突变发生率最高。伴随TP53突变以及外周血T细胞受体多样性较高的患者总生存更短（P＜0.05）。与其他基因变异或野生型NSCLC相比,RET融合型NSCLC的肿瘤突变负荷相对较低,PD-L1表达水平不一。化疗和免疫检查点抑制剂与传统多靶点抑制剂的中位无进展生存无显著差异,选择性RET抑制剂与总生存延长相关（P=0.001）。2.普拉替尼治疗基线时多个指标定义的低ctDNA水平与更长的无进展生存（progression-free survival,PFS）相关（P=0.01）。首次评价时 ctDNA 清零与更长的PFS（P=0.002）和更高的缓解率相关。治疗全程出现三种不同的ctDNA动力学模式,模式1:清零后反弹、模式2:减少后反弹、模式3:持续清零。模式1和3相比模式2观察到更长PFS和更高缓解率,而模式3中的患者表现出独特的进展类型。3.可能的耐药基因变异包括RET G810C和KRAS变异。在未发现可能耐药变异的肿瘤细胞上观察到相比治疗前转录调控上的差异,包括多个肿瘤生长相关信号通路显著激活及增殖相关基因上调。RET抑制剂耐药前后样本中观察到肿瘤细胞与TME中的各类免疫细胞存在相互作用,其中与巨噬细胞的相互作用最强。耐药后样本中抗肿瘤型巨噬细胞和T细胞亚群的浸润和活化受到负性调节。结论本研究揭示了 RET融合型NSCLC异质性的分子免疫谱。ctDNA可以指导RET抑制剂治疗。需要重视基因组变异、转录调控和微环境在选择性RET抑制剂耐药中的作用。
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