广谱小分子抑制剂与冠状病毒及其变异毒株主蛋白酶的复合物晶体结构研究

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冠状病毒是一类具有包膜和正义单链RNA的病毒,能在人与人或者动物与人之间传播,导致呼吸、肠道和神经系统疾病。在过去的20年里,三种冠状病毒(SARS-Co V、MERS-Co V和SARS-Co V-2)对人类的感染,导致人类患上致命性疾病。新型冠状病毒的大流行造成了数百万人死亡,并且成为这个世纪以来最大的公共卫生危机之一。更令人担忧的是病毒还在不断变异。因此,研发更为有效和广谱的抗冠状病毒及其变异毒株的药物迫在眉睫。冠状病毒的主蛋白酶在病毒的复制中发挥着极其重要的作用,不同种属的冠状病毒主蛋白酶及其底物结合位点高度保守,并且由于人体内没有主蛋白酶的同源蛋白,使得主蛋白酶成为研发抗冠状病毒药物的理想靶点。靶向主蛋白酶的小分子抑制剂能够有效地阻断冠状病毒的复制。本课题首先研究了一种拟肽抑制剂(YH-53)对SARS-Co V-2、SARS-Co V和MERS-Co V三种冠状病毒主蛋白酶的抑制效果,结果表明YH-53对三种冠状病毒主蛋白酶的活性都能有效地抑制。同时也解析了SARS-Co V-2、SARS-Co V和MERS-Co V主蛋白酶结合YH-53的晶体结构。晶体结构信息提供了YH-53与主蛋白酶相互作用的分子细节,揭示了YH-53广谱性抑制冠状病毒主蛋白酶的作用机制。其次,本课题进行了新型冠状病毒主蛋白酶结合上市药物Paxlovid主要成分奈玛特韦的结构和功能研究。我们研究了奈玛特韦对新型冠状病毒主蛋白酶突变体(包括G15S、T25I、T45I、S46F、S46P、D48N、M49I、L50F、Y54C、L89F、K90R、P132H、N142S、V186F、R188K、T190I和A191V)的抑制效果及作用机制。结果表明,所测试的主蛋白酶突变体对该小分子抑制剂都很敏感,IC50值分别在0.0323μM~0.2005μM之间,与主蛋白酶野生型相当。本研究随后解析了新型冠状病毒主蛋白酶突变体(G15S、D48N、M49I、K90R、P132H和V186F)结合奈玛特韦的复合物晶体结构。晶体结构信息表明,主蛋白酶突变体结合奈玛特韦的整体结构与野生型主蛋白酶相似。主蛋白酶突变体与奈玛特韦的结合模式跟野生型主蛋白酶相比也非常相似,奈玛特韦对新冠病毒变异毒株的主蛋白酶依然有强效抑制作用。综上所述,本研究为开发新型冠状病毒主蛋白酶的抑制剂提供了非常有价值的结构信息,为设计更有效和更安全的靶向主蛋白酶的抗冠状病毒治疗药物提供了理论依据。
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