【摘 要】
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研究背景:泌乳素瘤（Prolactinoma,PRL）被认为是良性肿瘤,然而,部分PRL具有恶性肿瘤的生物学特征——侵袭其周边组织,诸如海绵窦、蝶窦、硬脑膜等,被称为侵袭性PRL。侵袭性PRL能够破坏其周围组织,如鞍区和颅底正常结构。因此,临床中完全手术切除存在巨大难度。同时,因其具有术后容易复发的特点,侵袭性PRL的治疗常常采用放化疗。为此,研究PRL侵袭性的分子机制,寻找潜在治疗靶点显得十分迫
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研究背景:泌乳素瘤（Prolactinoma,PRL）被认为是良性肿瘤,然而,部分PRL具有恶性肿瘤的生物学特征——侵袭其周边组织,诸如海绵窦、蝶窦、硬脑膜等,被称为侵袭性PRL。侵袭性PRL能够破坏其周围组织,如鞍区和颅底正常结构。因此,临床中完全手术切除存在巨大难度。同时,因其具有术后容易复发的特点,侵袭性PRL的治疗常常采用放化疗。为此,研究PRL侵袭性的分子机制,寻找潜在治疗靶点显得十分迫切并具有重要意义。研究显示mi R-21-5p能够影响众多肿瘤,如乳腺癌、胰腺癌等的侵袭及转移过程。且有报道指出mi R-21-5p在胶质瘤中能够影响肿瘤的侵袭、转移;并指出mi R-21-5p在垂体腺瘤中表达与肿瘤的侵袭及大小相关。然而,到目前为止,关于mi R-21-5p对PRL的作用机制仍不明朗。众所周知,磷酸肌醇3-激酶调节亚基1（phosphoinositide-3-kinase regulatory subunit 1,PI3K）通路失调在癌症中频繁出现。作为PI3K通路的重要成分,PIK3R1在肿瘤的进展中起着重要作用。最近研究报道指出,PIK3R1在乳腺癌和胃癌中异常表达,并证实PIK3R1的异常表达和肿瘤细胞的增殖、分化和迁移有关。然而,PIK3R1在PRL中的作用及其调控机制尚不清楚。因此,探讨mi R-21-5p是否可能通过调控PI3K信号通路影响PRL的进展及其相关的调控机制对PRL治疗及预防新策略具有极为重大的临床意义。研究方法:一、获取临床标本收集2018年1月至2021年11月在南昌大学第一附属医院住院的PRL患者12对新鲜PRL瘤体样本。我们设定侵袭性PRL:瘤体突破包膜并侵袭进入海绵窦甚至更远;非侵袭性:瘤体未进入鞍内。侵袭性PRL取样部位包括两部分:鞍内-靠近垂体,海绵窦-远离垂体;非侵袭性PRL仅取鞍内部分样本。所有患者术前均未接受过化疗、放疗、介入治疗、药物靶向治疗或免疫治疗。标本均匿名。所有标本的来源和处理流程均符合南昌大学第一附属医院的医学伦理委员会要求。二、实验方法qPCR及Western Blot检测临床组织标本及细胞实验中mi R-21-5p、PIK3R1、MMP12,MMP14、IκBa、p-IκBa蛋白的表达情况。TUNEL、CCK8和Transwell等方法检测细胞增殖和侵袭、迁移的能力。体内动物实验使用裸鼠皮下成瘤模型,在肿瘤的生长过程中不间断监测肿瘤的体积和大小,使用免疫组化检测Ki67蛋白的表达。生物信息学方法分析PRL侵袭、进展过程中的枢纽基因。细胞实验阐明了mi R-21-5p/PIK3R1/MMP12/MMP14对PRL侵袭进展的作用机制。研究结果:临床样本分析结果提示,侵袭性PRL中mi R-21-5p表达高于非侵袭性PRL的表达。体外和体内实验表明,过表达mi R-21-5p促进PRL细胞增殖和侵袭、迁移并抑制凋亡。生物信息学分析显示,PIK3R1为PRL进展、侵袭过程中的枢纽基因。此外,在细胞实验中过表达PIK3R1能够显著减弱mi R-21-5p促进细胞增殖、侵袭和迁移,和抑制凋亡的作用。PIK3R1抑制PRL细胞系增殖、侵袭和迁移的能力与IκBa及其磷酸化、MMP12、MMP14的表达水平相关。研究结论:综上所述,miR-21-5p通过靶向PIK3R1影响IκBa/MMP12/MMP14信号通路,调控泌乳素瘤的侵袭进展,为临床防治侵袭性PRL提供了重要的理论依据。
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