背景:Nod样受体家族含pyrin结构域蛋白12（Nod-like receptor family pyrin domain-containing protein 12,NLRP12）是近年来新发现的NOD样受体（NOD-like receptors,NLRs）家族成员,是一种重要的模式识别受体,它能够识别多种病原体,激活下游的免疫应答,调节机体多种炎症反应。NLRP12相关自身炎症性疾病（NLRP12-associated autoinflammatory disease,NLRP12-AID）是一种由NLRP12基因突变引起的罕见常染色体显性遗传疾病。其临床表现主要为反复发作的发热、皮疹以及关节炎等。既往报道显示冷刺激是疾病的重要诱因。迄今为止,世界范围内发现的NLRP12-AID患者数量较少,已知的临床表型及相关遗传数据十分有限,具体的致病机制也尚不明晰。目的:分析携带NLRP12突变患者的临床表现及免疫学特征,探索突变导致疾病炎症反应增强的机制,旨在为NLRP12-AID患者的临床诊疗提供新思路。方法:收集整理临床资料,总结患者的临床特点,并通过二代测序（Next-generation sequencing,NGS）验证NLRP12突变的存在。分析突变位点的保守性,运用PROVEAN、SIFT、Mutation Taster和Mut Pred2等多种生物信息学算法对突变造成的蛋白功能损伤进行预测。使用SWISS-MODEL及Pymol预测蛋白质三维结构,模拟突变后蛋白空间结构及氢键的改变。在公开数据库（1000 genomes、ESP6500、Ex AC以及Ex AC-EAS）中查询新发现突变的最小等位基因频率（Minor allele frequencies,MAF）,并根据ACMG遗传变异分类标准对其进行致病性评估。运用蛋白质免疫印迹试验（Western blot,WB）检测患者外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cells,PBMCs）中NLRP12蛋白表达。同时,检测患者血浆内以及PBMCs刺激后产生的细胞因子水平。构建NLRP12野生型和突变体质粒,转染工具细胞,通过WB检测细胞系中突变对蛋白表达量的影响。此外,通过体外荧光素酶报告基因方法检测NLRP12突变体对NF-κB信号转导通路的影响。最后,对历年来报道的NLRP12突变位点及NLRP12-AID进行文献回顾,并对其整理归纳。结果:本研究首先对10例携带不同突变的NLRP12-AID患者的临床特征进行了总结归纳。患者主要表现为周期性发热或关节炎,1例表现为未报道过的冷暴露后出现的雷诺现象。二代测序验证了6个突变位点,其中2个为新发现的无义突变位点,均为杂合突变。突变多为错义突变,此外包括1个移码突变和1个无义突变。免疫印迹法结果显示无义突变的蛋白表达量有一定程度降低,而错义突变对蛋白质表达水平没有显著影响。除此之外,患者血浆内及细胞刺激后上清中的细胞因子含量升高,体外实验结果也提示NLRP12突变对NF-κB信号通路的抑制作用造成了一定影响。同时通过文献回顾,我们整理了目前报道的NLRP12突变位点及相对应的临床表型,从主要症状、发病年龄、种族差异等方面总结归纳了NLRP12-AID的临床特点。结论:我们的发现扩展了NLRP12-AID的临床疾病谱和基因图谱,进一步佐证了疾病具有较高的临床异质性。而NLRP12突变使其对NF-κB信号通路的抑制功能受损,可能在一定程度上导致了该疾病的过度炎症表现。