目的本研究指二乙基二硫代氨基甲酸钠（Sodium diethyldithiocarbamate,DDTC）可药用盐与乙二胺四乙酸（Ethylenediaminetetraacetic acid,EDTA）的药物组合物在治疗或预防感染方面的应用,细菌生长离不开金属离子,EDTA与DDTC为金属离子螯合剂,本课题的目的是开发用于治疗严重肺部耐药菌感染的抗生素增敏剂。EDTA与DDTC经过前期大量的筛选试验,DDTC主要作为Zn²⁺抑制剂,而EDTA主要螯合Mg²⁺、Ca²⁺、Fe²⁺等,它们作为抗菌增敏剂有显著的协同增效的作用。并制备成冻干粉针剂,可用于雾化吸入,并进行质量考察。在此基础上通过动物实验,进一步考察组合物制剂的安全性和体内抗菌作用。本研究的目的是为临床治疗严重的肺部耐药菌感染提供一个新的思路。方法（1）通过选取试验菌株中耐药程度较高的耐药菌,在联合抗生素的基础上,用微量稀释法考察EDTA和DDTC对耐药菌的的抗菌效果。通过微量棋盘法测定两者之间是否具有协同性增加细菌敏感性等方面的作用,并确定其合适比例;（2）雾化吸入制剂制备:根据主药的物理化学性质,建立体外HPLC分析方法,以雾化性能和稳定性为指标,研制组合物雾化吸入冻干粉针剂,并进行质量考察;（3）考察组合物的毒性试验;（4）EDTA、DDTC组合物冻干粉制剂体外抗菌作用验证;（5）体内药物疗效的测定:用肺炎克雷伯菌感染小鼠造模,对小鼠肺炎模型进行雾化组合物和注射抗生素的联合治疗,观察雾化吸入上述研制的螯合剂组合物药液对抗生素治疗肺炎克雷伯菌感染肺炎小鼠的治疗效果的影响。结果（1）通过对3株泛耐药菌抗菌效果的考察,DDTC、EDTA组合物可恢复泛耐药菌对抗生素的敏感性,可使美罗培南、头孢哌酮舒巴坦、阿米卡星等抗生素MIC值降低,DDTC与EDTA在增加细菌敏感性方面有明显的协同作用,而且对44株不同耐药菌有效率均在90%以上;（2）建立了HPLC分析方法,进行制剂的含量测定,处方筛选和工艺研究,制备得到质量稳定,外观较好的冻干粉针剂,用注射用水溶解,得到的雾化溶液剂,其复溶性和外观等均符合要求,测得的粒径范围全部小于10μm,Dv（50）为4.42μm;（3）通过吸入剂的急性毒性试验和比格犬心电图检测试验,得出高浓度组合物雾化吸入对小鼠无严重的呼吸道的毒性反应,肺部结构无明显变化;比格犬进行腹腔注射,给药前后心电图各指标无统计学差异,提示给药后对心脏可能无毒性作用;细胞增殖毒性试验提示组合物可能无明显毒性;（4）通过处方研究和工艺考察得到的组合物制剂的体外抗菌作用验证与第一步抗菌作用研究效果相当;（5）对小鼠肺炎模型进行雾化组合物和注射抗生素的联合治疗,联合治疗组小鼠与模型组比较,其肺部菌量明显减少,肺部炎症情况一定程度好转,具有显著提高抗生素的治疗效果。结论DDTC、EDTA组合物可恢复泛耐药菌对抗生素的敏感性,且具有显著的协同作用,制备得到的冻干粉针剂具有良好的稳定性和外观,有利于保存和运输;将冻干粉针剂溶解得到的雾化吸入溶液进行水雾剂的粒径考察,其符合肺部吸入制剂的粒径要求;通过小鼠的体内药效学研究,得到一定的治疗效果,验证了本研究所制备的组合物具有一定的研究意义,为今后进一步的研究提供一定的理论依据。