利培酮（risperidone,RIS）是新一代非典型抗精神病药物，用于控制精神分裂症的阳性和阴性症状，具有使用剂量小、疗效确切、锥体外系副作用小等优点，现已在临床中作为一线抗精神病药物广泛使用。目前，RIS上市剂型有片剂、胶囊剂、口腔崩解片、滴剂等，但因其水溶性差，且肝脏首过效应显著，从而导致上述制剂服用后，在人体内生物利用度低，个体差异大，进而影响其临床疗效。人鼻腔黏膜表面积大，血管与毛细淋巴管丰富，某些药物经鼻黏膜给药，吸收迅速，且可避免肝脏首过效应，同时，鼻腔给药还具有向脑内靶向递药的特性，因而鼻腔给药可能是一些中枢系统疾病治疗药物的理想给药途径之一。因此，本文拟研制该药的鼻用凝胶剂，以期达到吸收起效快、生物利用度高、具有一定脑靶向性、使用更方便的目的。本文从制剂学、鼻黏膜纤毛毒性、药动学及生物利用度等方面对RIS鼻用凝胶剂进行了较为深入的研究。　　第一章RIS鼻用凝胶剂的处方前研究中，首先建立了准确度、精密度高、专属性强的药物HPLC测定方法，进而考察了药物的化学稳定性、药物与环糊精衍生物包合作用与相溶解度以及油水分配系数三个方面与制剂学有密切关联的处方前研究。在药物的化学稳定性研究中，分别考察了溶液 pH值对药物化学稳定性及溶解度的影响以及在部分有机溶剂中药物溶解度的测定。结果表明，在pH＜10.0时，随着 pH值的增大，RIS的降解百分率呈增加的趋势；随着pH的增大，RIS的溶解度明显降低；在所测定的三种有机溶剂中，RIS在丙二醇中的溶解度最高。随后考察了两种β-CD衍生物羟丙基-β-CD（HP-β-CD）及磺丁基醚-β-环糊精（SBE-β-CD）在水溶液中对RIS紫外吸收光谱的影响，结果显示，随着两种β-CD衍生物浓度的增加，RIS的紫外吸收光谱图发生了明显的变化，在最大吸收波长处的吸光度值逐渐降低，表明两种β-CD衍生物与RIS在溶液中存在明显的包合作用。相溶解度研究中，分别在25℃，35℃，45℃条件下测定HP-β-CD与 SBE-β-CD对RIS水中溶解度的影响，结果表明，在三个温度条件下，随着两种β-CD衍生物浓度的增加，RIS的溶解度呈线性增加；热力学参数表明，RIS与HP-β-CD及SBE-β-CD所形成包合物的表观稳定常数（Ka）随着温度的升高而升高，包合过程自由能变化（ΔG）为负值，焓变（ΔH），熵变（ΔS）均为正值，表明包合过程为熵驱动的吸热反应，可自发进行，温度升高有利于包合过程的进行。包合物制备的研究结果显示，将 RIS与两种β-CD衍生物制备成包合物可以明显地提高 RIS的溶出度。RIS油水分配系数的测定结果表明，RIS在正辛醇-水系统中的P值为1.46；在正辛醇-缓冲液系统中，在pH＜5.0时，RIS的P值远小于1，当pH＞5.0时，随着pH值增加，药物的P值显著增加。　　第二章中结合RIS的理化性质与人体鼻腔生理环境特点，对RIS鼻用凝胶剂的处方组成与制备工艺进行了系统研究。选择卡波姆940作为凝胶剂的基质，因其具有良好的黏合性、化学特性安全稳定以及无刺激及过敏反应，根据第一章的研究结果并参考外用制剂常用的溶剂，确定了以丙二醇作为溶剂与保湿剂，选择增溶作用较强的2，6-DM-β-CD作为增溶剂与吸收促进剂，选取抗菌谱广而且适宜在弱酸性条件使用的三氯叔丁醇为防腐剂。采用正交试验筛选处方配比，最终筛选出确定了最佳的处方：0.5％的主药，0.35%（w/w）的卡波姆940，20%（v/w）丙二醇，0.5%的三氯叔丁醇，15%（w/w）的2，6-DM-β-CD，凝胶剂 pH值确定为6.0。药物凝胶剂各处方配比与制备工艺后，制备了3批药物凝胶剂样品；建立了RIS鼻用凝胶剂的RIS及三氯叔丁醇的含量分析方法，并对该制剂进行了质量评价。　　第三章对RIS鼻用凝胶剂的化学稳定性进行了考察。根据《中国药典》2010年版关于“凝胶剂”项下的有关要求，考察了高温及光照条件下药物凝胶剂的稳定性。通过检查制剂的外观、pH值、药物及防腐剂的含量、有关物质以及溶出度等试验，结果显示，高温条件对制剂的溶出度有一定的影响，光照对制剂的影响较小，因此制剂应贮存在较低温的条件下。加速试验考察中，制剂的pH值略有上升，有关物质有增加的趋势，但未超过对照溶液的主药峰面积，溶出度略有下降，药物及防腐剂的含量未有明显变化。　　第四章对RIS鼻用凝胶剂通过大鼠鼻腔给药后的药动学以及生物利用度进行了研究。首先建立了RIS在大鼠血浆中药物浓度的HPLC测定方法，以灌胃给药途径作为对照，测定了RIS鼻用凝胶剂在大鼠体内药动学参数以及相对生物利用度。研究结果表明，鼻腔给药与灌胃给药的药动学参数Tmax分别为（5.00±0.00）min和（30.00±0.00）min，Cmax为μg·mL-1（15.15±3.33）μg·mL-1和（3.68±1.39），Ka分别为（31.05±15.52）h-1和（3.98±1.63）h-1，AUC0-∞为（12.85±6.65）μg·h·mL-1和（7.99±4.48）μg·h·mL-1，两组数据之间有显著性差异（P<0.01），经计算得 RIS鼻用凝胶剂的相对生物利用度为1608.26%，可见RIS鼻用凝胶剂体内吸收快，生物利用度高。　　第五章对该制剂的纤毛毒性进行了考察，分别采用蟾蜍上颚黏膜离体法与在体法评价其纤毛毒性。分别考察了药物凝胶剂、2，6-DM-β-CD以及只含有药物的凝胶对纤毛的毒性。离体蟾蜍上腭黏膜法研究结果表明，药物凝胶、2，6-DM-β-CD以及只含有药物的凝胶对纤毛有一定的毒性，但该毒性是可逆的。在体蟾蜍上腭黏膜法结果表明，该制剂具有一定的纤毛毒性，但这种毒性同样是可逆的。