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脑卒中是我国的常见病、多发病，据统计每年我国新增患者300万左右，每年的死亡人数近200万人，已成为居民死亡和成人致残的首要原因。其中80％左右为缺血性卒中。缺血性脑卒中主要的发病机制为动脉急性闭塞引发脑组织急性缺血、缺氧导致局灶性脑组织缺血性坏死或软化，从而引起神经功能缺损与残疾。重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue-type plasminogenactivatorrt-PA)通过与纤维蛋白结合后激活纤溶酶原，使之转变为纤溶酶溶解血栓，从而迅速实现闭塞的动脉再通和有效的脑血流重建，挽救缺血坏死的组织。基于大量的循证医学证据，欧洲脑卒中组织颁布的《缺血性脑卒中/短暂性脑缺血发作诊治指南》、美国心脏协会/美国卒中协学会(American HeartAssociation/American Stroke AssociationAHA/ASA)《急性缺血性卒中早期管理指南》及《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》中均明确推荐:在时间窗内使用rt-PA静脉溶栓是治疗急性缺血性脑卒中首选方法。但rt-PA静脉溶栓容易并发颅内出血，脑水肿等严重并发症，是静脉溶栓患者早期病情恶化的主要原因，因此临床应用受到较大的限制。 基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinases9 MMP-9）属于锌离子依赖性的内源性蛋白酶家族，具有降解细胞外基质的作用。急性缺血性脑卒中发生后，闭塞血管及缺血组织通过一系列炎性级联反应可激活MMP-9的表达和活化，而活化的MMP-9通过降解Ⅳ型胶原、层粘蛋白及纤维连接蛋白等构成血脑屏障的主要物质成分，破坏了血脑屏障的完整性，导致出血及水肿发生，可进一步加重脑组织的损害。临床试验发现静脉给予rt-PA后可进一步增加人体血浆中MMP-9的表达，加重血脑屏障的破坏。因此，采用合理的手段降低血中MMP-9水平可能会减少急性缺血性脑卒中患者血脑屏障的破坏，减少出血率，减轻水肿程度，并改善临床预后。 他汀类药物可通过抑制3-羟-3-甲基辅酶A还原酶而起到调脂作用。除此以外，近年来研究发现他汀类药物还具有保护血管内皮功能、抗炎、抗氧化等多重非降脂神经保护作用，成为抗动脉硬化里程碑式的治疗手段，被广泛地应用于缺血性卒中的一级及二级预防。但他汀类药物在急性期rt-PA静脉溶栓治疗中的应用临床少有文献报道，且对其疗效评价不一致。 近年来，一些临床试验已证实他汀类药物可抑制缺血性脑卒中患者急性期MMP-9的表达及激活，由此推测，他汀类药物有可能抑制急性缺血性脑卒中静脉溶栓患者的MMP-9的活性，从而可能减少静脉溶栓后血脑屏障的破坏，降低出血及水肿的发生率，改善溶栓患者的预后。既往一项动物试验发现，对于大鼠缺血性脑卒中模型，阿托伐他汀预处理可有效降低静脉溶栓后血中MMP-9的水平，保护血脑屏障的完整性，并增加静脉溶栓的效果。但至目前为止，尚鲜有临床试验报道溶栓前他汀类药物对rt-PA静脉溶栓急性缺血性患者血浆中MMP-9水平的影响以及与出血转归及预后的相关性。 本研究采用前瞻性队列研究的方法，连续纳入2011年1月至2012年9月南京市第一医院神经内科首发缺血性卒中并接受静脉溶栓的患者，依据治疗前有无他汀类治疗分为他汀治疗组与对照组。第一部分工作，比较两组患者7天与90天mRS评分及症状性颅内出血发生率，观察溶栓前他汀类药物对缺血性脑卒中rt-PA静脉溶栓患者预后影响。第二部分工作，采用ELISA法测量两组溶栓前及溶栓后6h、12h、24h及3天患者血浆MMP-9水平，通过比较两组患者静脉溶栓前后MMP-9水平变化，探讨溶栓前他汀治疗对急性缺血性卒中静脉溶栓患者血浆MMP-9水平及预后的影响。 第一部分溶栓前他汀类药物治疗对急性缺血性脑卒中静脉溶栓患者预后的影响 目的:研究溶栓前他汀类药物对急性缺血性脑卒中静脉溶栓患者预后的影响。 方法:采用前瞻性队列研究方法连续纳入首发缺血性卒中并行静脉溶栓的患者，依据溶栓前是否接受他汀类药物治疗分为他汀治疗组与对照组，采用改良Rankin（modified Rankin scale mRS评分）评价患者临床预后，mRS评分0-2分认为预后良好。比较两组患者7天与90天预后良好率及症状性颅内出血发生率。 结果:共纳入193例患者，其中他汀治疗组47例，对照组146例，他汀治疗组与对照组在溶栓后第7天、90天mRS评分（0-2分）比率(48.9％ vs.44.5％)及发生症状性颅内出血发生率(4.3％vs.4.1％)无统计学差异。Mann-Whitney U检验提示两组间7d(P=0.428)与90d(P=0.419) mRS评分分布无统计学差异 结论:溶栓前他汀类药物治疗有增加静脉溶栓治疗疗效的倾向，但与对照组的预后未发现显著性差异。期待设计合理的大样本临床研究进一步观察溶栓前他汀类药物治疗对急性缺血性卒中rt-PA静脉溶栓患者预后的影响。 第二部分溶栓前他汀类药物对急性缺血性脑卒中静脉溶栓患者血浆MMP-9水平的影响 目的:探索溶栓前他汀类药物治疗对急性缺血性脑卒中静脉溶栓患者血浆MMP-9水平的影响。 方法:采用前瞻性队列研究的方法连续纳入首发缺血性卒中并行静脉溶栓的患者共193例，其中治疗前应用他汀者47例列为他汀治疗组，其余146病例为对照组。采用ELISA法测量溶栓前及溶栓后6h、12h、24h及3天患者血浆MMP-9水平，观察所有患者静脉溶栓后MMP-9水平变化与静脉溶栓后颅内出血转归及神经功能预后的相关性。 结果:两组患者的MMP-9水平均于静脉rt-PA溶栓后上升，24h后达到最高值。观察组与对照组的溶栓前及溶栓后6h血浆MMP-9及无统计学差异(68.7±20.8 ng/ml vs.76.6±25.4 ng/ml,P=0.055;121.9±29.4 vs.135.4±35.5,P＞0.05)，但在12h(131.0±40.6 vs.191.2±40.0,P＜0.001),24h(157.4±28.9 vs.214.6±49.5，P＜0.001)及3d（86.1±29.0 vs.110.5±29.7，P＜0.001）的MMP-9水平均他汀治疗组低于非他汀治疗对照组。 结论:溶栓前他汀类药物治疗可显著抑制急性缺血性卒中患者静脉溶栓后的MMP-9水平上升。 综上所述，本研究的主要创新之处在于: 1.动态观察rt-PA静脉溶栓治疗对急性缺血性脑卒患者血浆MMP-9水平的影响 通过动态观察急性缺血性脑卒中患者rt-PA静脉溶栓前后血浆中MMP-9水平变化，以及与溶栓后出血转归率及预后的相关性，以验证MMP-9水平可能是静脉溶栓后出血的关键因素之一，降低MMP-9水平可能会减少急性缺血性脑卒中患者血脑屏障的破坏，减少出血率并改善预后。 2.动态观察溶栓前他汀类药物对急性缺血性脑卒中rt-PA静脉溶栓患者血中MMP-9水平的影响与预后的关系 动态观察溶栓前他汀类药物治疗对急性缺血性脑卒中rt-PA静脉溶栓患者血中MMP-9水平的影响以及与预后的关系，探讨他汀类药物对rt-PA静脉溶栓的预后的改善作用。