为了全面提升仿制药的质量水平,保证其与原研药一致的治疗效果,我国医药行业正在集中开展仿制药质量一致性评价工作。人体生物等效性试验是评价仿制药质量一致性的黄金标准,但是费时费力,消耗巨大并且涉及伦理问题。如果药物的体内吸收特征能够通过体外模拟技术进行准确的预测,可先通过软件优化处方后再进行生物等效性试验,将有助于提高生物等效性试验的成功率,甚至可能豁免生物等效性试验,节省临床试验的投入。本研究以盐酸坦洛新和非诺贝特为模型药物,分别进行其相关制剂在人体内的生物等效性试验,并应用Gastroplus软件,结合研究药物的基本理化性质和体外溶出结果,得到模拟体内吸收的数据,与实测数据建立体内外相关性。第一部分盐酸坦洛新缓释胶囊的人体生物等效性试验和Gastroplus软件模拟生物等效性研究目的:本研究首先进行盐酸坦洛新缓释胶囊的人体生物等效性试验,评价相关制剂的质量一致性。然后应用Gastroplus软件和相关制剂的体外溶出结果进行体内吸收数据的预测,再将预测数据与实测数据进行相关性研究,探索体外模拟技术在预测盐酸坦洛新缓释胶囊生物等效性方面的价值。方法:1. 采用随机、开放、两周期、两交叉试验设计,考察6名健康志愿者在餐后状态下单次口服原研A和试验B两个厂家生产的盐酸坦洛新缓释胶囊0.2 mg后的生物等效性。血浆样品用甲基叔丁基醚提取浓缩后进行LC-MS/MS分析;药代参数计算和生物等效性评价用Winnolin 6.4软件完成。2.采用桨法分别考察A、B两个厂家的制剂在p H 1.0盐酸（0-2 h）-p H 6.8磷酸盐（2-24 h）介质中的体外溶出行为,并用f₂相似因子评价溶出曲线的相似性。3.应用Gastroplus软件,基于生理药动学模型,结合体外溶出结果,模拟药物的体内的吸收过程,建立体内外相关性。结果:1.6名健康志愿者餐后口服0.2 mg盐酸坦洛新缓释胶囊原研制剂（A）和试验制剂（B）后的主要药动学参数如下:t_max分别为（6.5±1.6）和（5.0±1.7）h,C_max分别为（5.3±1.4）和（7.8±2.0）ng·m L^-1,AUC_{0-48 h}分别为（102.0±33.5）和（114.5±38.9）ng·h·m L^-1,AUC_0-inf分别为（120.2±48.9）和（133.8±59.1）ng·h·m L^-1,C_max和AUC_{0-48 h}的几何均值比值的90%置信区间分别为:138.2%-157.1%和100.1%-125.5%。2.盐酸坦洛新缓释胶囊原研制剂（A）和试验制剂（B）在p H 1.0盐酸（0-2 h）-p H 6.8磷酸盐（2-24 h）介质中体外溶出行为差异显著,制剂（A）在24 h内溶出度才达到标示量的90.4%,试验B缓释胶囊在10 h内溶出度达就达到了标示量的97%。3.应用Gastroplus软件模拟的盐酸坦洛新缓释胶囊的体内吸收曲线与实测体内吸收数据一致;通过去卷积分法在体外溶出与体内溶出数据间,建立了较好的体内外相关性,相关性方程为:y=0.730*x^0.910,R²=0.947,x为体外溶出数据,y为体内溶出数据。第二部分非诺贝特片的人体生物等效性试验和体外溶出试验及体内外相关性的研究目的:本研究首先进行非诺贝特片的人体生物等效性试验,评价相关制剂的质量一致性。然后应用Gastroplus软件和相关制剂的体外溶出结果进行体内吸收数据的预测,再将预测数据与实测数据进行相关性研究,探索Gastroplus软件在预测非诺贝特片生物等效性方面的应用价值。方法:1.采用随机、开放、两周期、两交叉试验设计。分别在空腹和餐后状态下,考察24名健康志愿者单次口服两个厂家生产的非诺贝特片160mg后的生物等效性。血浆样品用甲醇沉淀蛋白后,上清液用于LC-MS/MS分析,测定成分为非诺贝特酸;药代参数计算和生物等效性评价用Winnolin 6.4软件完成。2. 采用桨法考察非诺贝特片原研制剂（R）和5种试验制剂（T1-T5）在不同体外溶出介质(2%吐温80和0.025 mol·L^-1 SDS)中的溶出特征。3. 应用Gastroplus软件,基于生理药动学模型模拟非诺贝特片体内吸收特征,并考察食物对制剂吸收的影响。结果:1.24名健康志愿者空腹口服非诺贝特片原研制剂（R）和试验制剂（T1）160 mg后的主要药动学参数如下:t_max分别为（5.6±6.4）和（5.0±4.6）h,C_max分别为（3.8±1.3）和（5.1±1.7）μg·m L^-1,AUC_{0-96 h}分别为（112.8±42.1）和（127.4±38.2）μg·h·m L^-1,AUC_0-inf分别为（122.0±48.0）和（127.5±38.2）μg·h·m L^-1,C_max和AUC_{0-96 h}的几何均值比值的90%置信区间分别为:121%-146.6%和100.8%-118.9%。2.24名健康志愿者餐后口服非诺贝特片原研制剂（R）和试验制剂（T1）160 mg后的主要药动学参数如下:t_max分别为（3.7±1.7）和（4.0±1.2）h,C_max分别为（10.4±2.7）和（9.9±2.7）μg·m L^-1,AUC_{0-96 h}分别为（160.7±54.0）和（161.0±60.7）μg·h·m L^-1,AUC_0-inf分别为（167.4±59.9）和（166.6±60.7）μg·h·m L^-1,C_max和AUC_{0-96 h}的几何均值比值的90%置信区间分别为:88.6%-104.1%和96.0%-106.7%。3. 所考察的5种试验片剂中有两种（T1和T2）的体外溶出行为与原研制剂一致,60 min时取样时,溶出度均大于90%,均符合《中国药典》规定;而试验制剂T3、T4和T5在上述不同溶出介质中溶出均较差,60 min时取样,在0.025 mol·L^-1SDS溶出度分别为53.9%、58.7%和74.62%,在2%吐温80溶出度分别51.5%、50.6%和56.52%。结论:1.所考察的盐酸坦洛新缓释胶囊原研制剂（A）与试验制剂（B）在中国健康志愿者体内餐后状态下单次口服不具有生物等效性;两种盐酸坦洛新缓释胶囊在p H 1.0盐酸（0-2 h）-p H 6.8磷酸盐（2-24 h）的溶出介质中溶出特征明显不同,原研A盐酸坦洛新缓释胶囊溶出速度较试验B胶囊缓慢,与体内吸收特征一致。2.应用Gastroplus软件和盐酸坦洛新缓释胶囊在p H 1.0盐酸（0-2 h）-p H 6.8磷酸盐（2-24 h）溶液中的体外溶出结果,可较为准确地预测该制剂的体内吸收情况,继而进行该制剂的模拟生物等效性研究,实测值与预测值拟合度较高。3. 考察的非诺贝特片原研制剂（R）和试验制剂（T1）160 mg,在中国健康志愿者体内空腹状态下,单次口服两制剂不具有生物等效性,但餐后两制剂具有生物等效性。非诺贝特片在餐后状态下吸收比空腹状态更快,生物利用度更高。4. 非诺贝特制剂在2%吐温80或0.025 mol·L^-1 SDS介质中的体外溶出结果,可在一定程度上反映制剂的内在质量。如果两制剂在60 min内体外溶出完全,将会提高生物等效性的可能。