论文部分内容阅读
本文从生物相容性和生物可降解性的角度,设计并合成出了一种基于乙二胺四乙酸酐(EDTAh)和丁二胺(BDA)的新型pH敏感水凝胶:首先,EDTAh与丁二胺通过酸酐的N-酰化开环聚合反应形成主链含酰胺基、侧链含羧基的直链共聚物(pEDTAh-BDA);然后,pEDTAh-BDA在160℃发生分子内脱水形成含多元酰亚胺的共聚物(pEDTAh-BDA-Imide);最后,以 BDA为交联剂,BDA与pEDTAh-BDA-Imide中的环状酰亚胺发生 N-酰化开环反应,生成了侧链含氨基的网络聚合物(BDA-crosslinked-EDTAh-BDA)。该网络聚合物可望成为一种集完全可降解、pH敏感性和生物相容性于一身的新型药物释放水凝胶。采用红外光谱(FTIR)、核磁共振(NMR)和茚三酮显色法等先进仪器与技术手段对pEDTAh-BDA和BDA-crosslinked-EDTAh-BDA的结构和分子量进行了定性定量表征,考察了BDA-crosslinked-EDTAh-BDA水凝胶的pH敏感性、细胞毒性、溶血与凝血等特性。其主要研究内容和结论如下: (1)以乙二胺四乙酸酐(EDTAh)和丁二胺(BDA)为原料,通过酸酐的N-酰化开环聚合反应合成了主链含酰胺基、侧链含羧基的直链共聚物(pEDTAh-BDA),采用DMSO-THF共沉淀体系对预聚物进行了纯化。FTIR、NMR和茚三酮显色法分析结果表明,采用N-酰化开环聚合反应,可以有效合成主链含酰胺基、侧链含羧基的高分子直链共聚物(pEDTAh-BDA)。 (2) pEDTAh-BDA在160℃下发生分子内脱水,生成了主链含多元环状酰亚胺的共聚物(pEDTAh-BDA-Imide);pEDTAh-BDA-Imide再与丁二胺发生交联反应生成侧链含氨基的网络聚合物(BDA-crosslinked-EDTAh-BDA),即本研究的目的产物:基于 EDTAh和BDA的pH敏感水凝胶。FTIR检测表明,丁二胺已与pEDTAh-BDA-Imide反应生成了网络聚合物。 (3)pH敏感性实验结果表明,本研究所合成的水凝胶具有溶胀性,其溶胀性的大小会随着 pH值的减小而增大,这主要是由于 BDA交联形成的网络聚合物BDA-crosslinked-EDTAh-BDA中含有大量的氨基,而羧基含量较少。BDA-crosslinked-EDTAh-BDA中的氨基在酸性环境下质子化,因而其溶胀性随pH减小(即酸性增大)而增大。 (4)以人脐静脉内皮细胞(HUVEC)为模型细胞,采用MTT比色法考查了直链共聚物(pEDTAh-BDA)的细胞毒性。结果表明,在第2天时,随pEDTAh-BDA溶液浓度增加,细胞毒性增强;然而在第4天和第6天,pEDTAh-BDA的细胞毒性先随溶液浓度增大而增大,但达到75%时,细胞毒性降到最低。总体来说,第2天时的细胞毒性最强,第6天次之,第4天最弱。这是由可促进细胞生长的pEDTAh-BDA降解产物乙二胺四乙酸(EDTA)的浓度变化所导致的。 (5)凝血与溶血实验结果表明,直链共聚物(pEDTAh-BDA)无明显的凝血作用,其对凝血效果与0.9%生理盐水注射液相同。而在溶血性方面,该预聚物的溶血率仅为1.08%,明显低与5%,基本不具有溶血性能。 综合以上研究结果,以乙二胺四乙酸酐(EDTAh)和丁二胺(BDA)为原料可合成网络聚合物水凝胶BDA-crosslinked-EDTAh-BDA,该水凝胶具有pH敏感性,其预聚物直链共聚物(pEDTAh-BDA)有一定的细胞毒性,无明显的凝血与溶血性能。根据 BDA-crosslinked-EDTAh-BDA的结构,通过其降解速率可能会降低pEDTAh-BDA的细胞毒性,且BDA-crosslinked-EDTAh-BDA的细胞毒性有待进一步考查。