第一部分AP4基因多态性和脑瘫的关联研究连接蛋白复合物AP-4在细胞内蛋白的分拣、定向转运,定位过程中发挥着重要作用。在人类胚胎发育和生长发育过程中,AP-4在中枢神经内广泛表达,主要参与中枢神经系统内谷氨酸受体的囊泡运输。AP-4共有四个亚基,分别由AP4E1、AP4B1、AP4Ml和AP4S1等四个基因编码。一系列研究表明,AP4E1、AP4B1、AP4Ml和AP4S1四个基因的突变与脑瘫家系的发病原因紧密相连,于是我们认为这四个基因在脑瘫的形成过程中发挥着极其重要的作用。本研究采用病例对照的设计方法,利用Taqman探针和massarray基因分型技术对517例中国脑瘫病例和502例正常对照的16个SNP位点进行了基因分型,论证AP4E1、AP4B1、 AP4M1和AP4S1基因多态性与脑瘫易感性的关系。结果显示,这16个SNP位点的等位基因频率和基因型频率在两组人群中均没有显著差异。依据脑瘫症状亚型分析时观察到,脑瘫伴随缺血缺氧脑病(CP+HIE)的患者与位于AP4B1基因的rs1217401位点存在明显相关性(等位基因频率：p=0.042151；基因型频率：p=4.46×10-6)。本研究结果不支持AP4E1、AP4B1、AP4M1和AP4S1基因在脑瘫的发病过程中起重要作用,AP4B1基因可能是CP+HIE的一个易感基因。第二部分COL4A1基因多态性与脑性瘫痪的关联研究COL4A1基因位于染色体13q34,编码IV型胶原的αL1链。Ⅳ型胶原是构成基底膜的主要成分之一,其分布广泛,通过与生物体内其他分子的相互作用维持基底膜的稳定性；同时还介导相邻细胞与基底膜之间的相互作用,对细胞的迁移、增殖、分化等起着重要作用。COL4A1基因在人体内广泛表达且被证实与许多疾病相关,有研究显示COL4A1突变是痉挛型单侧脑瘫的诱因之一。本研究采用病例对照研究策略,对COL4A1基因内的7个SNP位点在351例中国脑瘫患者和220例正常对照中的分布情况进行了分析,结果显示COL4A1基因的rs1961495和rs1411040位点的等位基因频率在病例组和正常对照组中的分布存在显著差异(P<0.05)。采用GMDR模型行位点相互作用分析的结果显示,4位点模型为最佳模型,提示位点间存在明显的相互作用。以上结果提示,COL4A1与脑瘫易感性显著相关,而且通过多个SNP位点相互作用产生的结果。第三部分拷贝数变异与脑瘫的关联研究拷贝数变异(CNV)也是基因变异的一种形式,CNVs-一度被认为可能具有良性的或未知的临床意义。但随着临床表型—基因分型关联研究的深入,目前己明确CNVs与多基因疾病密切相关。当前国内外的研究者在不同人群中己经证实,CNV是多种神经精神疾病的重要致病因素,同时这些神经精神疾病也是小儿脑瘫的重要并发症,所以我们推测CNV也可能是脑瘫的重要诱因之一。本研究通过MLPA结合aCGH的技术,在中国汉族人群中探讨了多个CNVs位点和脑瘫易感性之间的关系。在702例脑瘫患儿中,共检测到4个潜在致病性CNV位点：分别为Chr 17p11.2 del 5.57Mb.chr22 q13.31-q13.33 del 2.1Mb、chr19 p13.3 dup 4.7Mb、 Chr15p11.2-q13.1 dup 20.5Mb。其中chr22 q13.31-q13.33 de1 2.1Mb和chr19 p13.3 dup 4.7Mb存在于同一个患者的基因组内。已知这些CNVs与神经精神疾病相关,这说明CNVs也是脑瘫的诱因之一,脑瘫和其他神经精神疾病共享部分相似的发病机制。第四部分 脑瘫双生子DNA甲基化研究越来越多的研究表明基因组表观遗传修饰在人体的生长、分化和发育过程中发挥着重要的作用,DNA甲基化作为一种研究的最多的表观遗传学形式。同卵双生子共享相同的基因组序列,是研究疾病相关DNA甲基化差异的理想模型。本研究利用Infmium HumanMethylation450 BeadChip(450K甲基化芯片)对4对非共病同卵双生子和2对异卵共病双生子外周血基因组DNA的甲基化情况进行了扫描。结果显示,多个与免疫/炎症通路相关的基因甲基化存在异常,提示感染、亚临床感染与脑瘫的发生存在密切关系。本研究为揭示脑瘫的发病机制提供了基础实验数据。