目的:阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种神经退行性脑疾病,发病比较隐匿。因病因迄今未明,尚无有效治疗药物,给家庭和社会都造成巨大压力。本课题组前期研究结果显示,硒甲基硒代半胱氨酸（SMC）可显著改善AD模型小鼠的行为认知并减轻相关的病理指标,在此基础上本课题利用蛋白组学技术进一步研究了SMC干预AD发展的分子机制。同时本课题选取另外一种有机硒化合物Ebselen,研究其对AD模型小鼠的治疗效果及分子机制,特别是对AD模型小鼠线粒体损伤的保护作用。方法:选用Morris水迷宫、旷场（敞箱）、高架十字迷宫以及Y迷宫等行为学方法检测小鼠的学习能力、紧张度、焦虑情绪及空间记忆能力;利用i TRAQ技术分析SMC对12月龄AD小鼠皮层组织蛋白质组的影响;通过Western-blot检测SMC及Ebselen对AD小鼠病理相关蛋白表达水平的影响;应用透射电镜技术观察SMC及Ebsele对AD小鼠线粒体及突触形态结构的影响。结果:行为学实验结果表明,经SMC或Ebselen治疗后,AD小鼠的行为认知障碍得到显著改善;蛋白质组学分析显示,在AD/WT组,AD+SMC/AD和AD+SMC/WT组之间,分别鉴定出181、271和41种差异表达蛋白（DEPs）。经SMC治疗后,AD组的138种蛋白的表达水平得到逆转。生物信息学分析发现AD/WT组和AD+SMC/AD组的DEPs主要与代谢、突触和抗氧化蛋白有关,在AD小鼠中这些DEPs水平降低,经SMC治疗后表达上调。此外,我们还发现AD小鼠脑组织的ATP水平降低,突触结构受损,SMC显著改善上述指标。由Ebselen相关实验结果知,Ebselen可显著改善AD模型小鼠的学习和记忆能力;有效清除AD小鼠脑内Aβ寡聚体;改善N2a-SW AD模型细胞和AD模型小鼠脑组织的线粒体损伤,包括:能量代谢障碍、生物发生减少、分裂融合异常等;除此之外,通过透射电镜技术我们观察到AD小鼠的线粒体和突触形态结构受损,而Ebselen治疗后AD小鼠的线粒体和突触形态结构均有所修复。结论:SMC、Ebselen两种硒化合物可以提高AD小鼠学习记忆和探索能力并减轻其焦虑情绪;显著改善AD小鼠脑中受损的线粒体和突触及减少氧化应激的产生,而这可能是硒类化合物干预AD的主要机制。